患者男性，38岁，自由职业。因“咳嗽、咳痰、发热3月，咯血20余天”于2022-4-25入院。

患者3月前（2022-1-2）劳累后出现咳嗽、咳痰，痰为大量黄色粘痰。发热Tmax 39℃，伴胸骨后疼痛，畏寒、无寒战，无腹痛、腹泻、尿急、尿频、尿痛，无咯血，当地医院予静点“病毒唑、头孢类药物”5天，无效。

2022-1-18住院治疗，查血常规白细胞及CRP升高，胸部 CT 示“左肺炎症改变”，痰培养示“曲霉菌”。予头孢类药物治疗10天，体温高峰降至38℃，仍咳嗽，痰量无减少。

2022-1-29复查胸部 CT 示双肺感染性病变、左肺上叶部分实变，痰培养示烟曲霉菌，予美罗培南、阿奇霉素抗感染，并给予止咳化痰等对症治疗，患者体温降至正常，咳嗽、咳痰减轻后出院。

2022-2-14复查胸部CT示左肺肺不张，转诊至上级医院，行支气管镜检查，支气管粘膜活检病理（图1）提示炎性肉芽组织伴坏死，坏死组织内可见真菌菌丝，形态学符合毛霉菌。诊断“肺真菌感染”。

▲ 图1 支气管粘膜活检病理可见毛霉菌丝

2022-2-20再次转诊，行胸部 CT （图2）提示左肺上叶及下叶部分斑片磨玻璃密度影，左肺上叶后段及舌段团块影，考虑左肺炎症伴肺膨胀不全。2022-2-24行支气管镜检查提示左肺上叶支气管开口变窄，粘膜充血水肿，镜身不能进入，舌叶开口可见较多坏死物质及肉芽组织阻塞管腔，表面可见血性分泌物，触之易出血，行左肺舌叶灌洗，肺泡灌洗液送检mNGS提示曲霉属（聚多曲霉 序列数221)、根霉属（德氏根霉 序列数35)、 CMV（序列数133），支气管粘膜活检提示退变组织中可见真菌菌丝及孢子，PSA染色（+），诊断为“肺毛霉菌感染 侵袭性肺曲霉菌病”。予伏立康唑（2022-2-20至2022-3-18)、伏立康唑+卡泊芬净（2022-3-19~2022-3-23）、两性霉素B胆固醇硫酸复合体（100mg-150mg/日， 2022-3-24~2022-4-10)。分别于2022-3-2、3-4、3-8、3-11、3-17、3-21、3-31行支气管镜下治疗，给予APC、电圈套、激光等方法清理左肺舌叶开口气道坏死及肉芽组织，镜下给予两性霉素B左舌叶支气管注入。

▲图2  胸部CT（2022.2.20）左肺上叶及下叶部分斑片磨玻璃密度影，左肺上叶后段及舌段团块影

20余天前（2022-4月初）出现咯血，最多50ml/次，伴痰量增多、间断发热。2022-4-8复查胸部CT提示新发左侧胸腔积液。患者应用两性霉素B胆固醇硫酸复合体后出现皮疹、血肌酐升高等副作用，4-11停药更换为伏立康唑200mg 12h（2022-4-11~）。予止血、化痰等对症治疗，又多次行气道介入治疗（4-6、4-14、4-19），咯血量减少，余无改善。2022-4-21我院门诊行胸部CT（图3）提示左侧多发包裏性液气胸，左肺上叶舌段不张，为进一步诊治收入中日友好医院呼吸与危重症医学科。

▲图3  胸部CT（2022.4.21）左肺舌叶不张，左侧包裏性液气胸

既往发现糖尿病4年，分型不详，平素血糖控制欠佳，入院时使用三餐前门冬胰岛素注射液各12u、睡前德谷胰岛素12u，口服达格列净10mg qd 降糖治疗，空腹波动于6-7mmol/L，餐后波动于7-9mmol/L。母亲因糖尿病并发症去世，父亲健在，哥哥患有糖尿病。

入院后查体：体温37.2℃，脉搏125.0次／分，呼吸20.0次／分，血压137/69mmHg。问答尚可，左侧语颤减弱，左肺叩诊浊音，左侧呼吸音低，未闻及干湿啰音。余查体无特殊。

入院后查血常规：白细胞总数6.63*10⁹/L，中性粒细胞总数4.59*10⁹/L，嗜酸性粒细胞总数 0.09*10⁹/L↑，CRP 65.73mg/ L↑。动脉血气（鼻导管吸氧，FiO₂ 0.33）：PH 7.43，PCO₂ 42mnHg，PO₂ 87mmHg。气管镜镜下所见（图4）：左肺上叶舌段支气管开口狭窄，TQ290镜身不能通过，内见黄色痰栓样坏死物阻塞管腔。左右主支气管及其余双侧各叶段支气管粘膜光滑、可见大量白色粘稠痰液，管腔通畅，未见明显新生物及阻塞。BALF病原学：细菌涂片：G+杆菌偶见，真菌、抗酸杆菌、弱抗酸杆菌涂片：阴性。细菌培养、真菌培养：阴性。GM试验：0.21。Xpert MTB/RIF：(-)/(-)。CMV：阴性。

▲图4 气管镜检查（2022.4.26）：左肺上叶舌段支气管开口狭窄，黄色痰栓样坏死物阻塞管腔

患者青年男性，基础疾病为糖尿病，血糖控制欠佳。主要临床表现为发热、咳嗽、大量黄粘痰，伴咯血，外院组织病理可见“毛霉菌丝”，痰培养及BALF mNGS提示肺毛霉菌病合并侵袭性肺曲霉菌病，是一例诊断明确的侵袭性肺真菌病，难点在于选择合适的治疗手段。患者在外院经过2月余抗真菌治疗及气道介入治疗，病情无改善。

毛霉菌的药物治疗首选两性霉素B脂质体（3-4mg/kg/日），但目前国内暂无此药，两性霉素B胆固醇硫酸复合体（3-4mg/kg/日）是可选择的替代方案。而对于普通两性霉素B，多数患者不能耐受0.7mg/kg/日的目标剂量，剂量不足、可能影响疗效。本例患者两性霉素B胆固醇硫酸复合体剂量未达到目标剂量时已不能耐受，无法接受充分的抗毛霉菌药物治疗。且毛霉菌侵袭性生长、侵犯并破坏血管，形成血栓致血管阻塞，导致组织坏死，药物亦难以深入病灶。入院后，尝试再次应用两性霉素B胆固醇硫酸复合体，但患者出现严重的输液反应，只能将抗真菌方案更换为泊沙康唑口服。

 毛霉菌诊疗指南明确建议，如果有条件进行手术则强烈建议手术治疗。患者病灶相对局限，气管镜检查镜下仅见累及左肺上叶舌段，具有手术切除可能。但患者入院后胸部CT显示新发脓胸，不除外左舌叶病变破入胸腔，可能增加手术难度。经胸外科会诊，评估患者病灶范围及血管受累情况，考虑具有手术条件，经与患者及家属充分沟通病情及手术必要性、风险、预后，于2022.4.29行左肺上叶切除术、脓胸廓清术。

患者术后第1日出现高热，体温39.2℃，心率快、血压低，查【血常规+CRP+PCT】白细胞总数17.02*10 ⁹/L↑，中性粒细胞总数15.33*10⁹/L↑，PCT 3.24ng/ml↑，CRP >200mg/L。术中失血800ml，考虑血容量不足，且脓胸廓清、创面较大，有病原体经手术创面入血、感染性休克风险，予亚胺培南 0.5g q8h（4.29-5.4）抗细菌,继续泊沙康唑口服+两性霉素B （5mg qd起，逐渐加量至25mg qd，4.30~5.10）抗真菌，并予输血、补液等治疗。术后第2天患者体温降至正常，循环、氧合稳定， 2022.4.30拔除气管插管转入普通病房。

切除组织及脓液病原学:【组织病原学】细菌涂片：G+球菌成对中等量，G-杆菌少量，G+杆菌少量。真菌涂片、抗酸杆菌涂片、真菌培养：阴性。厌氧菌培养：微小微单胞菌。NGS共检出定植菌16种，如链状埃格斯菌（序列数50210），微小微单胞菌（序列数45134）。【脓液病原学】细菌、真菌涂片、厌氧菌培养、真菌培养：阴性。NGS检出普雷沃氏菌（序列数38478），微小微单胞菌（序列数37605），链状埃格斯菌（序列数23105），咽峡炎链球菌 （序列数7756），小斯莱克菌（序列数2080）。脓液与组织病原学疑似厌氧菌感染，未发现真菌。患者体温正常，感染指标改善，于5.7将抗细菌药物降级为头孢曲松2g qd+奥硝唑 0.5g q12h静点。

【切除肺组织病理】：可见支气管管壁及血管管壁破坏，伴中性粒细胞及泡沫样组织细胞聚集，纤维组织增生及多核巨细胞反应，特殊染色查见少量真菌菌丝，周围血管管腔闭塞；周围肺组织实变，肺泡间隔增宽，局灶见Masson小体形成，肺泡上皮增生，肺泡腔内见大量组织细胞聚集；胸膜纤维化增厚，表面见纤维素性炎性渗出物附着。淋巴结反应性增生。PAS（+），银染（-）。基于临床特征及病理学改变，考虑患者肺毛霉菌诊断明确。

术后复查胸片示肺膨胀尚可，2022.5.6拔除闭式引流管。2022.5.9复查气管镜镜下所见（图5）：左上叶支气管呈术后改变，手术残端粘膜尚完整、局部肉芽增生。

▲图5 气管镜（2022.5.9）下见左上叶支气管呈术后改变，

手术残端粘膜完整、局部肉芽增生

患者目前已出院，门诊随诊。嘱泊沙康唑继续口服2-3个月，头孢地尼分散片+奥硝唑口服6-8周。监测血糖。

肺毛霉菌病曾被认为是一种少见的真菌感染，随着诊断意识的增强和检测手段的完善，越来越多的患者能够被诊断出来。但肺毛霉病的治疗仍充满挑战：内科治疗药物种类有限，且多烯类药物输注要求复杂、副作用多，三唑类药物中泊沙康唑对毛霉菌有效，但混悬液服用时注意事项多、浓度达标慢，治疗效果受很多因素影响。在药物应用过程中，应格外注意药物剂量、浓度是否达标，进行充分的患者教育，并密切监测副作用。即使药物治疗充分，也常常只能延缓病情进展，不能改善已经造成的肺结构破坏，如空洞、支气管开口阻塞等情况。总体来说，药物治疗肺毛霉病难度较大。

手术治疗是首选的治疗方式，但由于毛霉菌对血管的侵袭特性，可能破坏胸膜（如本例患者）、乃至肋骨等邻近结构；术中血管的分离非常困难，存在术中血管破裂、大出血风险；部分患者由于病变侵袭范围大，需要接受一侧全肺切除，围术期管理难度也相对较大。而还有一部分患者，在疾病诊断时已经无法手术切除，这部分患者病变广泛，肺内气道、血管均严重受累，内科治疗无效，多数死于大咯血，预后极差。因此，理想的情况是在病变尚较局限时尽早实行手术，并尽可能保留未受累的肺组织。这需要与胸外科、乃至心血管外科充分协作。应充分认识到外科手术对于肺毛霉病治疗的决定性作用，避免过分依赖内科治疗导致病情进展，增大手术难度乃至错过手术机会。通常毛霉菌病患者诊断到治疗时间和药物治疗评价时间过长（本例患者确诊肺毛霉菌病用时1月余，药物治疗2月余，才接受手术治疗），确诊和等待手术时间容易出现出血等并发症，增加患者风险。

另外，目前有关于气道介入手段治疗肺毛霉病的个案报道，但对于适应症、治疗方式、疗效评估等问题的处理，尚需要循证医学证据的指导。

欧洲医学真菌联合会（ECMM）在2019年发布了毛霉菌病诊疗指南¹，但许多临床实践中的细节问题尚无确切说明，这也需要更多临床观察经验的总结和高质量临床研究的探索。

参考文献

1. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. The Lancet Infectious diseases. 2019; 19: e405-e21.