摘要

 美国的流感活动从2017年11月初开始增强，在第12月至2018年2月3日期间开始剧烈上升。甲型流感病毒是流行的主要病毒，其中甲型H3N2占主绝大部分，但新甲型H1N1（2009 pdmH1N1）和B型流感病毒同样低水平流行。美国本流行季流感流行强度大，流感样病例（Influenza-like Illness, ILI）发病率和流感住院人数均为近几年最高水平，而且大部分地区同时处于流行高位水平。抗原监测显示大部分的流行株与疫苗株抗原性保持一致，但部分毒株与疫苗鸡胚生长株有较大的抗原差异性。绝大部分毒株对神经氨酸酶抑制剂敏感。未来几周预计美国的流感活动持续保持高压态势。本文根据美国CDC 2018年2月16日发布的“死亡率和发病率周报-流感疫情更新” （Morbidityand Mortality Weekly Report：Update: Influenza Activity —United States, October 1, 2017–February 3, 2018）综述而来。

病毒学监测结果

美国的流感监测涵盖美国50个州和波多黎各、哥伦比亚地区等[1]。自2017年10月1日至2018年2月3日，美国的临床实验室共检测了666,493份临床样本，其中124,316（18.7%）份样本为流感阳性。在此期间，流感的阳性率持续上升，到1月13日这一周达到非常高的26.4%并维持高阳性率到2月3日这一周（26.3~26.7%）。其中，甲流的阳性率在1月13日这一周达到最高点21.8%，但乙流的阳性率持续上升，在2月3日达到了8.1%（图1）。

美国的公共卫生实验室在2017年10月1日至2018年2月3日期间，共收到51,014份待检样本，其中27,669份样本为甲流阳性，包括23,257份（84.1%）甲流和4,412（15.9%）份乙流样本。在鉴定出亚型的22,810份甲流样本中，H3N2亚型占到89.9%，pdm H1N1占到10.1%。在所有流感阳性样本中（包含甲流和乙流），H3N2的比例为74.1%。在3,319份乙流样本中，90.7%为Yamagata系，9.3%为Victoria系。H3N2在全美范围内均为优势流行株，pdmH1N1在各地区的比例为5~21%，乙流的比例为9~28% (图2)。

在流感阳性（含甲乙流）的23,578名患者中，7.9%的患者年龄为0 ~4岁，22.1%的患者5~24岁，32.1%的患者25~64岁，37.9%的患者年龄 ≥ 65岁，且H3N2在各个年龄段均为主要的流行株，其比例在这4个年龄段处于68~72%之间。乙流比例最高的年龄段为5~24岁，其比例为21.9%。

在2017年10月1日至2018年2月3日期间，有6名患者感染了猪流感，均为H3N2v猪流感。

图1美国流感阳性样本数和阳性率（2017.10.01-2018.02.03）

流感病毒的抗原和基因变异监测

美国的公共卫生实验室同WHO参比实验室一起参与全国的流感监测，并根据美国CDC的要求提交阳性样本，CDC对收到的全国样本进行基因测序和血清学检测，实时监测全国的流感遗传变异和抗原变异情况。对于基因变异，美国CDC通过二代测序技术检测样本中所有毒株的基因变异情况，获得基因组的全部编码区序列，将其与疫苗株序列比对。对于抗原变异，CDC通过哺乳动物细胞分离流感病毒，进行体外血凝抑制实验（Hemagglutination inhibition, HI）和病毒中和（Neutralizationassays）实验，观察流行株的基因变异是否影响其抗原性，进而推测其对疫苗保护效果的影响。自2017年10月1日至2018年2月3日，CDC一共对1,365株流感病毒进行了基因和抗原变异检测，包括276株pdm H1N1病毒，695株H3N2亚型病毒，和394株乙型流感病毒。

 图2 美国流行的流感亚型分布（2017.10.01~2018.02.09）

进化分析显示所有的276株pdm H1N1均属于 6B.1支系，且抗原性与疫苗株均保持一致。对于695株H3N2病毒进化分析显示多个H3N2支系同时流行，其中3C.2a，及其亚系3C.2a1，和3C.3a支系占主要优势（图3）。在262株抗原检测的H3N2病毒中，98.1%的毒株可被疫苗株类似株产生的血清所抑制，仅有1.9%的H3N2毒株对疫苗株表现出抗原变异。尽管98.1%的H3N2毒株表现出和疫苗株细胞株相似的抗原性，但只有64.4%的毒株和疫苗株鸡胚株的抗原特异性类似，而这很可能是疫苗株在鸡胚中扩增时出现了鸡胚适应性突变所致。值得注意的是，目前美国的流感疫苗都是绝大部分都是通过鸡胚生产的。

对338株B/Yamagata系毒株进化分析显示，所有毒株均为Y3支系（图3）。对其中202株进行抗原分析，显示所有毒株抗原特异性与疫苗株保持一致。对56株B/Victoria系病毒进行进化分析显示，所有毒株均属于V1A支系。2017-2018疫苗推荐株B/Brisbane/60/2008同样属于V1A支系（图3），但其中28株毒株在HA基因上有6个碱基缺失，造成了162和163位氨基酸的缺失。这类缺失病毒简称为V1A-2Del。在进行了抗原变异检测的29份B/Victoria病毒中，17个毒株（58.6%）与疫苗株抗原特异性类似。疫苗株抗血清对另外12株B/Victoria毒株抑制效果不佳，这12个毒株均属于V1A-12Del。

图3 美国流行毒株的基因型分布

耐药性监测

自2017年10月1日以来，美国CDC对1,666株流感病毒进行了奥司他韦，帕拉米韦，和扎那米韦耐药性检测，在检测的376株pdm H1N1中，只有4株（1.1%）对奥司他韦和帕拉米韦耐药，这4株病毒均含有耐药性突变NAH275Y。对其中265株pdm H1N1进一步进行扎那米韦耐药性检测，结果显示所有pdmH1N1均对扎那米韦敏感。对903株H3N2病毒进行奥司他韦和扎那米韦耐药性检测，所有毒株均敏感。对其中638株H3N2进一步进行帕拉米韦敏感性检测，结果显示这些毒株均对帕拉米韦敏感。在387株B性流感病毒进行耐药性检测，结果显示所有的B型流感病毒对奥司他韦、扎那米韦，帕拉米韦均敏感。绝大部分H3N2和pdm H1N1均对烷胺类药物耐药，因此目前不建议用烷胺类药物治疗流感。

门诊病例监测

自2017年10月1日至2018年2月3日，美国流感样病例（Influenza-likeIllness, ILI）监测网络报告的周门诊流感样病例比例为1.3~7.7%（图4）。ILI水平自2017年11月25日这周超过全国基线水平后（全国基线水平为前3年的非流感流行季周ILI平均水平+2个标准差），连续11周保持高位直至现在。自2017年12月23日（第51周）至2018年2月3日（第5周）期间，美国的所有监测区域ILI发生率均高于所在地区基线水平。自2017年12月30日这周开始，超过一半的美国行政区ILI发生率保持高位，其数目为过去5个流感流行季最高水平。地区的流行病学监测结果也显示，流感的活动区域在扩大。在本流感流行季，最多有50（93%）个行政区在连续3周同时报告本区流感流行强度为“广泛传播（Widespread）”（美国流感强度划分从低到高依次为“NoActivity，Sporadic，Local Activity，Regional，Widespread”）[2]，而在2012~2013和2015~2016流行季，这个数目分别为41（76%）和48(89%)。

图4美国历年流感样病例（Influenza-likeIllness, ILI）的发病率

住院病例监测

美国CDC的流感住院患者监测网络覆盖全美2,700万人（占总人口9%），实时监测实验室明确诊断流感住院患者。自2017年10月1日至2018年2月3日，共有17,101名住院患者确证为流感感染，累计的发病率为59.9/10万，≥ 65岁的患者比例最高，占到所有住院患者的59%。其中，0~4，5~17，18~49，50~64，≥ 65年龄段的流感住院患者数目分别为40.0，10.3，18.3，63.1，和263.6/10万。在所有的住院患者中，86.4%为甲流感染，13.2%为乙流感染，0.3%为甲流乙流共感染，0.2%的流感患者病毒类型未能鉴定。在3,841名甲流患者中，86.1%的为H3N2亚型，13.9%的为pdmH1N1感染。在0~64岁年龄段的甲流患者中，23.6%的为pdmH1N1感染，而在≥ 65岁的甲流患者中，pdm H1N1的患者数目仅为7.0%。

在基础性疾病信息明确的1,955名（12.6%）住院患者中，1,325名患者（67.8%）有基础性疾病，基础性疾病是流感并发症的高风险因素。最常见的基础性疾病是心血管疾病（35.5%），代谢性疾病（33.0%），肥胖（25.2%），慢性肺病（23.6%）。在192名临床信息明确的儿童住院患者中，97名（50.5%）患者具有基础性疾病，最常见的基础性疾病为哮喘（22.8%），神经性疾病（14.4%），肥胖（10.1%）。在151名孕娠信息明确的女性患者中，36名（23.6%）患者为孕娠妇女。

肺炎和流感相关死亡率

CDC通过国家健康数据中心（NationalCenter for Health Statistics，NCHS）监测全国肺炎和流感造成的死亡病例。通常患者死亡后需要两周时间收集资料确定死亡原因。自2017年10月1日至2018年1月20日，肺炎和流感致死的患者数目占到总的死亡患者比例为5.8~10.1%，并且连续5周超过了流行的阈值线(图5)。由于从2018年开始，全国死因调查采用手工录入的方式，而手工录入的方式肺炎和流感致死的患者比例通常高于以前采用的机器录入方式，因而可以预计肺炎和流感致死的患者比例在未来一个时期将呈上升趋势。

直至2018年2月3日（第5周），共产生了63例流感相关的儿童死亡病例。其中15人为pdmH1N1感染，16人为H3N2感染，14人甲流未分型，18人为乙流感染。自2004年起，每流行季流感相关的儿童死亡病例数目为37~171(不包括2009pdmH1N1大流行期间，该流行季儿童死亡病例数目为358)。死亡病例的平均年龄为7.4岁（2月-17岁），40（63%）名患者是入院之后死亡的。在56名信息明确的患者中，有30人至少有一种基础性疾病。在54名疫苗接种信息明确的患者中，13名接种了推荐的2剂量流感疫苗，1名患者只接种了1剂，其他患者未接种流感疫苗。

图5. 2013~2018美国肺炎和流感相关死亡患者比例

讨论

本流感流行季流感活动水平很强，ILI和流感相关住院率都达到了近年来的最高水平，且大部分地区同时出现了很强的流感活动。H3N2是本流行季的优势流行株，以往的经验表明，H3N2占优势的流行季，流感相关的患者发病，住院，和死亡数目高于pdm H1N1占优势的流行季，预计本流行季流感的上述指标将超过以往流行季。由于历年流行季流感在超过基线水平后会继续保持平均16周（11-20周），而本流行季流感超过基线水平的时间刚过去11周，因而在未来几周预计流感活动仍然处于高位水平。

H3N2优势的流行季人群的疾病程度更趋于严重。截止至2018年2月3日这周，本流行季流感相关的住院患者累积比例为59.9/10万，超过了2014-2015流行季的同期水平（50.9/10万），而2014-2015流行季流感的严重程度被定义为“严重”。≥ 65岁的老年人患者比例最高（59%），但在各个成年人年龄段（18-49，50-64，≥65岁），流感相关的住院患者比例均高于2014-2015流行季。

肺炎和流感相关的死亡患者比例在2018年第1周迅速上升，到1月20日这周达到10.1%。预计未来几周肺炎和流感相关的死亡患者数目将继续上升，并会超过前两个H3N2优势流行季（2012-2013为11.1%，2014-2015为10.8%）。在儿童死亡病例中，只有26%的患者接种过流感疫苗，这个比例和先前几个流行季基本相同。流感疫苗可以降低儿童65%的流感相关死亡风险。基于流感活动在未来几周依然强劲的预期，综合2012–2013和2014-2015流行季的数据，CDC预计本流行季流感将造成3,560万患者发病，1,660人次医疗就诊，71万住院病例和5.6万死亡病例。

暂时估计2017-2018流感疫苗抵抗甲流和乙流相关的急性呼吸道疾病有效率为36%，其中针对H3N2的有效率为25%(95% CI = 13%–36%)，针对pdm H1N1为67%  (95% CI = 54%–76%)，针对乙流的有效率为42%。在2014 - 2015H3N2优势流行季，疾病较严重且疫苗有效性同样偏低，流感疫苗依然防止了数百万人的感染及数十万人住院。基于流感活动水平依然处于上升态势，pmd H1N1和乙流病毒比例上升，和流感疫苗对人群的保护作用，CDC持续建议此时进行流感疫苗接种。

神经氨酸酶抑制类药物是流感流行季临床治疗流感最常用的干预措施。目前，临床上有3种神经氨酸酶抑制剂类药物可用：口服的奥司他韦，吸入式的扎那米韦，和静脉注射的帕拉米韦。目前，仅有4株pdm H1N1病毒表现出药物敏感性降低，因此药物耐药性问题可不予担心。神经氨酸酶抑制剂可减少患者疾病持续时间，降低患者疾病严重程度，这已经被多个随机对照试验（RCT），Meta分析，和观察性研究所证实。神经氨酸酶抑制剂应该尽早在发病早期使用，特别是针对那些严重的、有并发症的，或者持续进展的确诊及疑似患者；住院患者、和那些未住院但是具备高风险因素的患者，更应该尽早进行抗病毒治疗。针对这些患者，无需等待病原学检测结果即可进行治疗，以免耽搁治疗时机，甚至在快速抗原检测（胶体金快检）为阴性时依然可以尽早进行抗病毒治疗。神经氨酸酶抑制剂在发病48h内使用时效果最好，但在发病48h后使用对一些患者依然有临床疗效。

供稿：邹晓辉     审稿：曹彬

中日友好医院呼吸与危重症医学科,临床微生物与感染实验室，

中日友好医院呼吸中心；国家呼吸疾病临床医学研究中心