2023-06-08 18:30
作者 张兰萍
京港感染论坛
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▼ 一、病史摘要：
患者女性， 75岁，因四肢无力3月，于2023年2月8日入院。
【既往史】2022年12月因发热入住外院，2023年1月6日出院诊断为脑脓毒血症、脑动脉狭窄、多发性脑梗死、2型糖尿病、肺部感染、帕金森综合症、低蛋白血症等。
【入院症见】醒状昏迷，精神疲倦，不能言语，四肢不能活动，气管切开留置管固定在位，留置胃管、尿管固定通畅，大便失禁。
【体格检查】 T：36.5℃,P：80次/分,R：20次/分,BP：128/61mmHg;发育正常，营养中等，体型适中，查体不能合作，双肺呼吸音稍低，双肺未闻及干湿性啰音，腰骶部可见多处有压疮。
【辅助检查】血红蛋白 90.00g/ L、白细胞11.01 10^9/L↑、中性粒细胞百分比 90.70 %↑、超敏C反应蛋白 88.86 mg/L↑、血清淀粉样蛋白 298.50 mg/L↑、K+ 3.30 mmol/L↓、CA+ 2.02 mmol/L↓，小便常规:白细胞 2+ ↑、蛋白质 2+ ↑ 、尿糖 2+ ↑。
▼ 二、病情发展及治疗过程
颅脑+胸部CT提示：1.左侧额顶叶大面积脑软化灶。2.双侧基底节区-放射冠及脑干多发小缺血灶，部分腔隙性脑软化灶形成。3.考虑脑白质疏松。4.脑萎缩。5.左肺上叶及双肺下叶多发炎性渗出。6.肺气肿。7.右肺上叶多发实性小结节，拟 Lung-RADS 2类。8.主动脉及左侧冠状动脉硬化。9.双侧胸腔积液。10.左侧4、5、8肋骨及右侧第5、6肋骨骨折伴骨痂形成；11.气管插管、胃管置入术后改变。
▲2月9日肺部CT
▲2月9日颅脑CT
初步诊断: 1.脑梗死 2.肺部感染？3.褥疮感染 4.高血压2级（极高危组）5.2型糖尿病 6.重度营养不良（低蛋白血症）7.气管切开术后 8.帕金森综合症 9.泌尿道感染
2月9日 为了明确感染，送检痰液、尿液、伤口分泌物，痰液培养出鲍曼不动杆菌，尿液培养出粪肠球菌与白色念珠菌、骶尾部伤口分泌物培养出肺炎克雷伯菌，检出的菌株对药物基本敏感。
临床给予中西医结合治疗，西医予控制血压血糖，口服氯吡格雷抗血小板聚集，口服瑞舒伐他汀稳定斑块，静滴脑蛋白营养脑细胞，哌拉西林舒巴坦抗感染，但一直处于发热状态。患者骶尾部褥疮，创面发黑，有臭味，考虑褥疮感染化脓引起的发热。
2月14日外科会诊后转科清创+伤口引流处理。转入时痰较多，难以吸出，使用头孢哌酮钠舒巴坦钠与左氧氟沙星抗感染，伤口好转，炎症指标得到一定控制，但仍间歇发热。
4月4日开始，炎症指标开始上升，出现反复发热。
2023年04月13日 转入重症医学科治疗。转入时患者出现持续高热，最高体温达39.3°c，痰液明显增多，考虑肺部感染加重。经气管套管可吸出大量黄绿色粘痰，尿液少许浑浊，气管切开状态。送检痰液，尿液、血培养标本，完善其它检查。
4月13日下午行纤维支气管镜，留取左下肺肺泡灌洗液送检
【辅助检查结果】
复查ct：双肺多发渗出病变，较前明显增多。左侧胸腔积液，较前减少；右侧胸腔积液已吸收。
▲2月9日多发炎性渗出
▲4月13日多发渗出病变，较前明显增多
流感A+B抗原检测:甲流 阴性（-） 、乙流 阴性（-） 。
尿液:白细胞 3+ ↑、尿糖 4+ 异常、镜检白细胞320.00 个/ul↑、真菌678.00 个/ul↑。
血气酸碱平衡分析:乳酸 3.40 mmol/L↑↑、血糖 7.50 mmol/L↑、二氧化碳分压 30.00 mmHg↓
血常规:白细胞 8.60 10^9/L、血红蛋白 67.00 g/L↓、中性粒细胞百分比 90.70 %↑。
脑钠肽前体：2593pg/ml
两次合格呼吸道标本镜检：见革兰阳性棒杆菌，少量球菌与阴性杆菌，荧光染色未见真菌。
4月14日再次送检肺泡灌洗液
镜检：找到大量的放线状杆菌，做弱抗酸染色阳性，疑似诺卡菌并立即报告给临床。
▲革兰染色（油镜100倍）
▲ 弱抗酸染色（油镜100倍）
4月15日临床调整用药方案，炎症指标下降，病人病情稳定。
4月24日家属要求回当地医院继续治疗。
出院情况:患者醒状昏迷，对声音刺激有反应，不能言语，气管切开状态，间中呼吸稍促，间中低热，经气切套管可吸出少量黄白色粘痰，无呕吐，无抽搐，四肢不能活动，四肢轻度浮肿，留置胃管、尿管固定通畅，尿液澄清，尿量尚可，大便失禁。
血平板延长培养生长至第4天，看到单个的“咬琼脂”的小菌落，怀疑诺卡菌，对菌落进行分纯，送上级医院经质谱鉴定为皮疽诺卡菌。
▲咬琼脂单个小菌落（箭头所示）
▲ 质谱鉴定皮疽诺卡菌
▼ 三、思考：什么是皮疽诺卡菌
1.病原学
诺卡菌属是原核微生物，属于放线菌门，放线菌钢，棒状杆菌目，诺卡菌科，诺卡菌属，为专性需氧放线菌，广泛分布于泥土、空气、腐败植物和其它有机物中。在文献报道2009 - 2021年13年间中国21个省市的441株非重复诺卡菌的分离株中，最常见的分离种是皮疽诺卡菌占39.9%，其次是圣乔治诺卡菌占28.6%、脓肿诺卡菌占6.6%和豚鼠耳炎诺卡菌 5.9%。诺卡菌可导致诺卡菌病，诺卡菌病由于诊断不足和缺乏足够的认识，构成了重大的公共卫生威胁。
诺卡菌：革兰染色阳性或不定，显微镜下细长，丝状，具分支，杆状，通常呈窜珠样，弱抗酸染色阳性，抗酸染色阴性。
菌落形态：生长缓慢，在血琼脂平板上纯培养18-24h，菌落针尖大小，随着生长，菌落逐渐增大后，常见“咬琼脂”现象，菌落表面有皱褶。几乎都能形成气生菌丝，使菌落表面出现粉状或天鹅绒样气生菌丝体，菌落有泥土气味。皮疽诺卡菌72h后有皱褶，呈黄色或橘黄色，在沙士培养基上，28℃菌均可缓慢生长。
2.诺卡菌致病性
诺卡菌致病性强，通常由外源性吸入或损伤皮肤直接侵入而发生;因此，肺和皮肤是最常见的受累器官。
诺卡菌肺外感染常通过肺部原发灶经血行播散导致，其中脑部为最常见的继发性感染部位，主要表现为脑脓肿或肉芽肿，除此以外，也可能导致角膜炎和其它眼部感染。
皮疽诺卡菌极易引起人的播散性感染（无论患者免疫功能是否受损），且易侵袭到中枢神经系统，目前已有从脑脓肿、血液、支气管肺泡灌洗液、眼分泌物中分离和引起系统感染的报道。
3.肺诺卡菌病特点
肺诺卡菌病主要影响细胞介导免疫力受损的患者，也有感染免疫功能正常患者的报道。高危人群包括进行骨髓或实体器官移植、恶性肿瘤、 血液病、获得性免疫缺陷综合征 （AIDS）、结缔组织病、长期使用激素或免疫抑制剂、糖尿病、酒精中毒、肺部结构改变及慢性肺部疾病（慢阻肺、支扩最常见）等。
肺诺卡菌病可引起急性、亚急性、或慢性化脓性、肉芽肿性肺部感染，常表现为慢性或进展性。
主要症状：包括排痰性或非排痰性咳嗽、呼吸短促、胸痛、咯血、发热、盗汗、体重减轻和进行性疲劳等。
影像学：缺乏特异性，肺诺卡菌病的影像学特征各不相同，包括渗出、实变、结节性阴影、空腔、胸腔积液、间质病变和其他非特异性肺部特征。当肺诺卡菌病快速进展时，多种影像学特征可能同时出现，因此很容易被漏诊或误诊为结核病、真菌或肿瘤感染。
4.肺诺卡菌病治疗
根据热病选择用药：首选：复方磺胺甲恶唑+泰能;次选：亚胺培南+阿米卡星。
疗程：目前不同权威参考书有差异，热病推荐肺炎免疫功能正常者3个月以上，免疫功能受损患者疗程为6个月，《约翰.霍普金斯ABX指南》中，对诺卡菌肺炎疗程免疫功能正常患者为6个月，免疫功能受损患者疗程为12个月。
目前复方磺胺类药物仍是首选治疗药物。具有抗诺卡菌活性的替代抗菌药物包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、头孢曲松、头孢噻肟、米诺环素、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、替加环素和阿莫西林-克拉维酸。
所有诺卡菌菌株均对利奈唑胺敏感，其次是阿米卡星和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX），其他抗生素的抗生素耐药性特征在不同的诺卡菌物种之间差异很大。因此有必要将诺卡菌识别到物种水平，以便为患者提供最佳治疗。但由于实验室条件有限，大部分实验室未进行药敏试验，主要经验性治疗。
皮疽诺卡菌对头孢曲松耐药，所以不能用于该病治疗。
▲《实用医学细菌分类与临床应用手册》
▼ 四、总结
肺诺卡菌病如果诊断得不够早，无法及时开始治疗，通常会导致高死亡率。诺卡菌病的早期诊断可能既困难又具有挑战性，因患者的体征和症状非特异性，主要靠微生物实验室诊断，而该菌生长缓慢，培养困难，导致阳性率低，极易造成漏诊、误诊。此患者送检三次合格标本，在最后一次肺泡灌洗液镜检下才发现大量的诺卡菌，培养4天才找到几个小菌落。所以怀疑诺卡菌感染应注重镜检，多次部位标本采集，同时与微生物室沟通，延长培养时间以提高阳性率。
参考资料（上下滑动）
[1]桑福德抗微生物治疗指南第50版
[2]陈茶、屈平华主编《实用医学细菌分类与临床应用手册》
[3]Hao Wang, Yue Zhu, et al . Epidemiology and Antimicrobial Resistance Profiles of the Nocardia Species in China, 2009 to 2021:Clinical Microbiology Research Article2 March 2022
[4]Wilson JW.Nocardia: An update and clinical overview. Mayo Clinic Progress 2012 87; 4 (403)
张兰萍
主管检验技师，从事检验工作十余年，2021年在中山附属第一医院进修，从事微生物工作多年，主要负责微生物工作及本院细菌耐药数据监测。
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作者｜张兰萍（广东省河源市中医院）
审校｜王占伟（北京大学人民医院）