2023-10-14 17:20
作者 鲁亚洁
京港感染论坛
多学科合作，构建诊断管理体系
近年来，IPA在慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）和糖尿病等非粒缺患者中的发病率呈攀升态势。非粒缺IPA临床表现缺乏特异性，易受到基础疾病症状的掩盖，容易误诊和漏诊。传统微生物检测方法各自有其局限性。多项研究证实支气管肺泡灌洗液（BALF）曲霉半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）对IPA的诊断性能优于血清GM，但BALF标本采集需要一定的侵入性操作，难以在心肺功能恶化的患者中实施。既往研究显示，曲霉IgG抗体检测是慢性肺曲霉病首选的微生物检测方法，操作简单，敏感性高。但其对非粒缺IPA的诊断价值尚未明确。
本研究为多中心、前瞻性、对照研究，对于临床疑似IPA的患者，通过分析宿主风险因素、临床和影像学表现、呼吸道标本培养和曲霉核酸检测，外周血GM、BALF GM检测，以及组织病理检查等多种方法进行疾病诊断，同时进行外周血曲霉IgG抗体检测。研究结果显示，曲霉IgG抗体检测敏感性优于血清GM，与BALF GM敏感性相似。抗原抗体联合检测能提高侵袭性肺曲霉病诊断的准确性。研究显示曲霉IgG抗体检测对病程在10天以上的非粒缺侵袭性肺曲霉病患者有重要的临床诊断价值。
▼ 一、基线资料
本研究在南京大学医学院附属鼓楼医院、南京大学医学院附属金陵医院、江苏省人民医院、南京市第一医院、苏州大学附属第一医院、常州市第一人民医院、扬州大学附属医院等江苏省大型三甲教学医院呼吸与危重症医学科专家团队的参与下共同完成，研究纳入2015年2月至2022年8月临床疑似非粒缺IPA患者372例，排除曲霉定植4例，共368例患者纳入分析。
其中IPA组99例（确诊n=10；临床诊断n=75；拟诊n=14），非IPA组269例（肺炎n=206；结核病n=22；非结核分枝杆菌感染n=5；肺脓肿n=6；非传染性疾病n=30）。此外，招募50例健康志愿者作为健康对照组。
IPA组、非IPA组和健康对照组的年龄、性别比例相近（表1）。IPA组的曲霉 IgG抗体水平（96.4, 57.3-216.5 AU/ml）明显高于非IPA组（46.3, 31.3-73.9 AU/ml）和健康对照组（31.3, 31.3-39.7 AU/ml）。
▲表1. 研究对象基本资料
▼ 二、IPA患者不同亚组曲霉IgG抗体水平和阳性率比较
采样时间为发病后1-3个月内组（47例）患者曲霉IgG抗体水平显著高于采样时间为发病后＜1个月组（52例）（131.1, 69.8-244.1 AU/ml vs. 85.0, 47.4-179.7 AU/ml, P=0.018）（图 1A）；影像学表现出现肺部空洞性病变患者曲霉IgG抗体水平显著高于非肺部空洞性病变患者（131.1, 70.2-261.3 AU/ml vs. 85.6, 55.3-152.3 AU/ml, P=0.022）（图1E）；普通病房患者的曲霉IgG抗体水平显著高于入住ICU组（125.4, 61.6-247.0 AU/ml vs. 73.6, 44.8-138.3 AU/ml, P=0.013）（图 1F）。
▲图1. IPA 患者不同亚组血浆 Asp IgG 水平和阳性率比较
▼ 三、不同检测方法敏感性比较
不同诊断方法的敏感性依次为：曲霉IgG 59.6%；BALF GM 55.6%；痰培养31.1%；病理活检30.3%；BALF培养22.4%；血清GM 19.2%。曲霉IgG抗体检测敏感性显著高于痰培养、活检、BALF培养和血清GM（P值分别为<0.0001、0.004、<0.0001、<0.0001）；BALF GM试验敏感性同样显著高于痰培养、活检、BALF培养和血清GM（P值分别为0.002、0.019、<0.0001、<0.0001），曲霉IgG抗体检测敏感性与BALF GM相近（P=0.611）。
▼ 四、单项检测及联合检测的诊断性能比较
曲霉IgG抗体与血清GM的诊断性能比较：曲霉IgG抗体检测的敏感性和阴性预测值显著高于血清GM，但特异性略低（ Se: 59.6% vs. 19.2%，P<0.0001; NPV: 83.8% vs. 76.4%，P=0.028; Sp: 77.0% vs. 96.3%，P<0.0001），两组之间的阳性预测值相近（ PPV: 48.8% vs. 65.5%，P=0.105）（表 2）。
曲霉IgG抗体检测与BALF GM的诊断性能比较：曲霉IgG抗体检测的特异性和阳性预测值显著低于BALF GM（Sp: 77.0% vs. 91.2%，P=0.001; PPV: 48.8% vs. 76.1%，P=0.001），两组的敏感性和阴性预测值相近 （Se: 59.6% vs. 55.6%，P=0.611; NPV：83.8% vs. 80.3%，P=0.378）（表 2）。
曲霉IgG与BALF GM联合检测（任意一项阳性）对IPA的诊断敏感性可提高至81.0%，特异性略有下降（Se: 81.0% vs. 55.6%，P=0.002; Sp: 75.2% vs. 91.2%，P=0.001），两组的阳性预测值和阴性预测值相近（PPV: 62.2% vs. 76.1%，P=0.108；NPV 88.7% vs. 80.3%，P=0.075)（表 2）。BALF GM和曲霉IgG联合检测（双阳性）对IPA的诊断特异性可提高至96.8%，敏感性略有下降（Se: 33.3% vs. 55.6%; Sp: 96.8% vs. 91.2%）（表 2）。
▲表2. 与非 IPA 患者相比，IPA 患者血浆 Asp IgG、血清 GM、BALF GM 及联 合指标的诊断性能
▼ 五、曲霉IgG抗体检测的最佳阈值
该研究采用的是丹娜生物的曲霉特异性IgG抗体。当诊断阈值为 ≥56.6 AU/ml时，曲霉IgG对确诊和临床诊断IPA的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为78.8%、63.9%、40.9%和90.5%（图2A）。当诊断阈值为 ≥56.6 AU/ml时，曲霉IgG抗体对确诊、临床诊断、拟诊IPA的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为77.8%、63.9%、44.3%和88.7%（图2B）。当诊断阈值为 ≥154.8 AU/ml时，特异性＞95%，此时敏感性为33%。
▲图2. Asp IgG 诊断 IPA 的 ROC 曲线 [图 2A: 血浆 Asp IgG 在疑似 IPA 患者中诊断确诊和临床诊断 IPA 的 ROC 曲线（AUC 0.778）；图 2B: 血浆 Asp IgG 在疑似 IPA 患者中诊断确诊、临床诊断和拟诊 IPA 的 ROC 曲线（AUC 0.763）
▼ 六、慢阻肺患者的亚组分析
IPA合并慢阻肺患者曲霉IgG抗体水平显著高于非IPA合并慢阻肺患者（130.2, 69.3-266.0 AU/ml vs. 50.0, 31.7-83.0 AU/ml, P＜0.0001）。IPA合并慢阻肺患者BALF GM阳性率高于非IPA合并慢阻肺患者，但差异无统计学意义（86.7% vs. 65.4%, P=0.265）。当诊断阈值为 ≥72.0 AU/ml时，曲霉IgG抗体检测阳性预测值明显低于BALF GM，而两组的敏感性、特异性和阴性预测值相近（PPV：57.6% vs. 86.7%, P=0.048; Se: 73.1% vs. 86.7%, P=0.535; Sp: 72.0% vs. 88.2%, P=0.304; NPV: 83.7% vs. 88.2%, P=0.968 ）。
▼ 七、讨论
通过曲霉IgG抗体检测对非粒缺患者侵袭性肺曲霉病诊断价值的前瞻性、多中心、对照临床研究，证实了曲霉IgG抗体检测对非粒缺IPA患者有重要的临床诊断价值。研究中曲霉IgG抗体检测敏感性明显高于血清GM，与BALF GM相近，但特异性低于血清GM和BALF GM，分析其原因可能为：非IPA组中有许多支气管扩张症、结核病和慢阻肺等结构性肺部疾病患者。这些患者可能由于黏液纤毛清除功能障碍和局部免疫反应失调，而在小气道中出现曲霉定植以及致敏，导致血液中曲霉IgG水平升高。
该文章以论著形式于2023年6月发表在《Clinical Microbiology and Infection》杂志，标题为《The clinical value of Aspergillus-specific IgG antibody test in the diagnosis of nonneutropenic invasive pulmonary aspergillosis》, 南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症学科苏欣教授为该论文的通讯作者，鲁亚洁博士为该论文第一作者。苏欣教授课题组对肺曲霉病发病机制、临床表现、疾病诊断和治疗等方面开展了一系列深入研究，聚焦临床前沿，积极推动研究成果临床转化。
参考文献（上下滑动）
Lu Y, Liu L, Li H, Chen B, Gu Y, Wang L, Feng C, Chen C, Chen Y, Sun W, Cui X, Cao M, Tao Y, Zhong J, Zhong H, Ni Y, Cai Y, Song M, Liu X, Shi Y, Su X. The clinical value of Aspergillus-specific IgG antibody test in the diagnosis of nonneutropenic invasive pulmonary aspergillosis. Clin Microbiol Infect. 2023 Jun;29(6):797.e1-797.e7. doi: 10.1016/j.cmi.2023.02.002.
鲁亚洁
论文第一作者鲁亚洁，南京大学医学院2023级博士研究生，导师为苏欣教授，主要研究方向为肺曲霉病的发病机制和相关的临床研究。
苏欣
论文通信作者苏欣，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科常务副主任，主任医师，教授。主要研究方向为肺部感染与呼吸危重症，肺真菌病的发病机制和临床诊治。
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作者｜鲁亚洁（南京大学医学院附属鼓楼医院）
审校｜苏欣（南京大学医学院附属鼓楼医院）