2023-12-13 17:00
作者 林钰灵、王玥
京港感染论坛
促进感染病诊治的标准化和规范化
本综述于2022年12月14日在线发表在国际知名期刊《Lancet Microbe》，标题为《The role of bacterial vaccines in the fight against antimicrobial resistance: an analysis of the preclinical and clinical development pipeline》。文章第一作者是来自伦敦帝国理工学院感染病学系的Isabel Frost，通讯作者是来自全球抗生素研究与发展合作组织的Peter Beyer。
亮点：
该综述系统地总结了引起抗生素耐药性(antimicrobial resistance, AMR)主要病原体的候选疫苗，为优化AMR疫苗和减少微生物耐药提供研究基础和思路。
▼ 一、内容简介：
由于疫苗可以减少耐药菌引起的感染和相关抗生素的使用，因此成为高效应对AMR的工具。本篇综述着眼于2017年世界卫生组织重点病原细菌清单上病原体的疫苗，也包括结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和艰难梭菌(Clostridium difficile)的候选疫苗。根据候选疫苗在临床前期研究和临床试验中的进展将其分为四组。A组：已获得许可证的疫苗，B组：具有高度可开发性的临床试验疫苗（后期疫苗），C组：具有中度可开发性的临床试验疫苗（早期疫苗），D组：可开发性低的疫苗（近期疫苗）或候选疫苗数量少或无的病原体（图1）。文章对候选疫苗的可开发性进行了评估，包括生物可行性、产品开发可行性以及获取和实施可行性。
▲图1 细菌疫苗分组。A组：已获得许可证的疫苗。B组：具有高度可开发性的临床试验疫苗（后期疫苗）。C组：具有中度可开发性的临床试验疫苗（早期疫苗）。D组：可开发性低的疫苗（近期疫苗）或候选疫苗数量少或无的病原体。
A组：已获得许可证的疫苗
针对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、b型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae type b)和血清型伤寒沙门氏菌(Salmonella enterica serotype Typhi)的疫苗已获得许可，但对这些疫苗的改善工作仍在继续。针对肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)候选疫苗的数量庞大，明显超过其他病原体。此外，目前获得许可的疫苗还包括抗结核分枝杆菌的BCG疫苗，这种疫苗每年都能挽救许多儿童的生命。然而，由于肺结核是一种广泛存在于世界各地的高负担疾病，BCG疫苗并不能对患者提供足够的保护。
B组：具有高度可开发性的临床试验疫苗（后期疫苗）
目前处于三期临床试验的疫苗，如肠外致病性大肠杆菌(Extra-intestinal pathogenic E coli)、血清型副伤寒沙门菌A型(Salmonella enterica serotype Paratyphi A)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)和艰难梭菌(Clostridium difficile)。该组的候选疫苗处于临床试验后期，具有开发上市的潜力。
C组：具有中度可开发性的临床试验疫苗（早期疫苗）
该组的疫苗包括产肠毒素大肠杆菌(Enterotoxigenic E coli)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、非伤寒沙门菌(Non-typhoidal Salmonella)、弯曲杆菌(Campylobacter spp)和志贺菌(Shigella spp)。然而，鉴于这些疫苗开发处于早期阶段，短时间内不会应用于市场。
D组：可开发性低的疫苗（近期疫苗）或候选疫苗数量少或无的病原体
该组包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，并有一款候选疫苗处于二期临床试验。针对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)目前没有候选疫苗。除了肠杆菌属(Enterobacter spp)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)，细菌重点病原体清单中的所有病原体都有候选疫苗处于临床前期开发阶段。
在病原体方面，处于临床前期的候选疫苗有94种，临床开发期的疫苗61种（图2）。大多处于临床前开发阶段的疫苗主要针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)20种、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)17种和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)14种。而对于进入临床试验期的候选疫苗，包括肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)疫苗16种、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)疫苗13种、志贺菌(Shigella flexneri)疫苗6种和肠毒性大肠杆菌(Enterotoxigenic E. coli)疫苗6种。目前还没有针对空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、粪肠球菌(Enterococcus faecium)、肠杆菌属(Enterobacter spp)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)或铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的临床试验疫苗。
▲图2 处于临床前期开发的候选疫苗（按病原体和类型分类）
在疫苗开发的方法学中，候选疫苗在临床开发过程中采用了不同的方法（图3）。COVID-19大流行期间的疫苗开发经验为应对AMR的疫苗开发提供了借鉴，特别是mRNA疫苗。虽然本文只发现了一种针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的临床候选mRNA疫苗，但与其他疫苗相比，mRNA疫苗制造成本较低，抗原在体内表达，避免了复杂、昂贵和耗时的生产步骤，可以更快地开发和扩大生产规模。然而，针对AMR病原体的mRNA疫苗开发也面临着挑战，例如疫苗的热稳定性以及对超低温链和储存的需求。目前获准使用的 mRNA 疫苗都是针对病毒病原体。疫苗研究领域另一个关注点是开发具有多种抗原靶点的联合疫苗。例如志贺菌-肠毒性大肠杆菌(Shigella–enterotoxigenic E coli)候选疫苗和针对沙门菌(Salmonella)多种血清型的候选疫苗。针对多种病原体的疫苗已成为一些临床前期候选疫苗，具有极大的发展潜力。
▲图3 候选疫苗在临床开发过程中采用的方法
▼ 二、展望
针对A组疫苗，为了最大限度地提高细菌疫苗对AMR的影响，应扩大细菌疫苗的覆盖率，同时加速开发更有效的结核病疫苗。针对B、C组，应继续开发针对病原体的相关疫苗，并扩大公众对细菌疫苗以及其他应对AMR方法的了解。为了应对D组的重点病原体引发的AMR，未来应重点关注其预防和控制工具，同时进行基础研究，了解目前产品开发的障碍所在，以达到促进疫苗开发的目的。由于处于开发阶段的疫苗具有高度不确定性和更替性，且临床前期的数据具有很强的动态性，因此本综述针对AMR的主要病原体总结的候选疫苗图谱并不完善。疫苗开发的失败率很高，疫苗从临床开发前期到走向市场一般需要 11 年的时间，并且最后进入市场的概率大约只有6%。因此，对于那些最终进入市场的疫苗，必须针对适当的目标人群制定以公共卫生为导向的疫苗接种策略，从而达到减轻AMR的最佳效果。
林钰灵
四川大学华西临床医学院硕士。主要研究方向：病原微生物诊断及感染免疫学。
王玥
四川大学华西临床医学院博士。主要研究方向：病原微生物诊断及感染免疫学。
END
作者｜林钰灵、王玥（四川大学华西医院）
审校｜谢轶（四川大学华西医院）