2024-04-09 17:25
作者 张文明
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非结核分枝杆菌(nontuberculosis mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌与麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌的统称。其广泛存在于自然界中，水和土壤为重要的传播途径，是一种条件致病菌[1]。NTM引起的感染最常见于肺部，肺外受累部位主要有淋巴结、皮肤、软组织等，骨骼肌肉的NTM感染并不常见[2]，其临床症状缺乏特异性，经常导致延迟诊断，甚至漏诊。为此，我们报道一例膝关节偶发分枝杆菌感染的病例。
▼ 一、病历资料
患者，女，13岁，于2023年2月因在花圃中摔倒致左膝开放性损伤就诊外院，并于2023年2月19日行“髌韧带缝合术+肌腱缝合术+清创术+VSD负压引流术”。2023年3月27日起，左膝出现疼痛，伴创面少许渗液，自行服用头孢克洛，疗效不佳，遂就诊泉州市第一医院，查左膝关节MRI示：“左膝周围软组织水肿；股骨下段后方软组织异常信号灶”，考虑“左小腿软组织感染”，改氟氯西林抗感染，并于2023年4月4日行膝关节镜探查，术中见：“关节腔内炎性肉芽及瘢痕增生，未见明显脓性分泌物”。术后予哌拉西林抗感染，后细菌培养示：“阴性菌+尖端赛多孢菌”，改方案为头孢他啶+伏立康唑继续抗感染。治疗后无明显好转，于2023年4月23日转诊我院。
入院初步诊断：左膝下肢软组织感染、左膝化脓性膝关节炎、左侧手术后膝关节感染、左侧腹股沟淋巴结炎
▼ 二、入院查体
生命征平稳，左膝部可见切口瘢痕、皮肤破溃及淡黄色脓液流出，膝关节红肿，皮温增高，触痛明显，左膝关节活动痛性受限，具体活动度无法配合。左腹股沟区可触及一肿大淋巴结，大小约2cm*1cm，表面红肿，皮温稍高，触痛、压痛明显，边界清，活动度良好，伴波动感。
▼ 三、实验室检查
C反应蛋白（C reactive protein, CRP） 14.9mg/L，血沉（erythrocyte sedimentation rate, ESR） 45.00mm/h。白细胞计数、中性粒细胞计数正常范围，T-SPOT（-）。
▼ 四、影像学检查
▲图1 左膝关节正侧位片：关节骨质结构完整，关节面光整、间隙正常、关系良好
▲图2 左膝关节CT：膝关节软组织肿胀，腘窝数个肿大淋巴结
▲图3 左膝关节、髋关节MRI：左膝关节软组织肿胀，内见长T1长T2信号，滑膜明星增厚，腘窝多发肿大淋巴结。左腹股沟区皮下见长T2信号影，多发肿大淋巴结
▼ 五、诊疗经过
入院第一时间行左膝关节穿刺获得大量淡黄色浑浊关节液，左侧腹股沟肿胀处穿刺获得大量脓液，标本送常规微生物培养及宏基因二代测序（metagenomic nextgeneration sequencing, mNGS）。治疗上经验性予广谱抗生素头孢他啶抗感染治疗，行外科换药促进伤口愈合。
4月27日，微生物涂片检查结果回报革兰阳性球菌，抗酸染色涂片（-）。与结核分枝杆菌相比，偶发分枝杆菌对乙醇脱色过程的耐受性较差，故抗酸染色容易产生假阴性结果。
4月30日，mNGS回报：偶发分枝杆菌。调整抗生素方案为克拉霉素、阿米卡星、亚胺培南西司他丁钠。根据mNGS结果，与检验科医生沟通后，优化培养方法。常规细菌培养一般在培养３-５ｄ出现阴性结果后就停止培养，而偶发分枝杆菌培养时间通常为１周左右，因此我们适当地延长培养时间；为了进一步提高阳性率，还分别在27℃和35℃两个不同温度梯度上进行了平行培养。
5月4日细菌培养：偶发分枝杆菌。患者因在治疗过程中出现恶心、呕吐等胃肠道反应，考虑系亚胺培南毒副作用所致，遂调整抗生素方案为克拉霉素、阿米卡星、美罗培南。伤口继续行外科换药处理。
6月22日，调整抗生素方案为口服克拉霉素、利奈唑胺。目前，患者经过1个多月抗感染治疗后，现病情好转，顺利出院。出院后继续口服克拉霉素、利奈唑胺抗生素治疗，定期随访。
▼ 六、讨论
NTM的骨骼肌肉感染是一种罕见病，可导致骨髓炎、滑膜炎、腱鞘炎、脊柱炎、感染性关节炎、假体周围感染、软组织感染等诸多疾病[3-8]。根据NTM生长速度的不同分为快速生长型（rapidly growing mycobacteria，RGM）和慢速生长型（slowly growing mycobacteria，SGM），其中大多数为RGM[1]。该患者感染的偶发分枝杆菌是一种RGM，其培养时间一般在7天内。
疾病易发生于骨骼肌肉外伤、手术及药物注射病史的人群中[1、3]。该患者在入院前2个月，曾于花圃摔伤至左膝开放性损伤，并于外院行手术治疗，术后1月余出现关节感染的症状。因此细菌可能从开放的伤口直接侵入到关节周围，造成关节及周围软组织感染，或者通过污染的手术器械侵入关节引起感染。
目前，微生物培养仍被视为该疾病诊断的“金标准”。但是由于许多原因（标本处理和保存方法不当，采集标本前使用抗生素等），导致培养的阴性率很高，容易漏诊。宏基因组二代测序（metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）是一种更加敏感的病原学检测方法[9]，其覆盖广、时效快，对于检测NTM这类罕见菌的准确率高。该患者在外院就诊期间，常规微生物培养未能准确检测出病原菌，予经验性的抗菌治疗，最终感染未得到控制。在我院经过mNGS检测及时发现偶发分枝杆菌，并对标本进行针对性的多次微生物培养，最终找到偶发分枝杆菌。
临床上常用的治疗方法有：药物治疗和手术治疗[1、7、8]。由于传统的抗生素以及抗结核药物治疗NTM感染的疗效欠佳，因此抗生素治疗方案的选择应根据病原菌的类型和药敏试验的结果。氨基糖苷类药物（阿米卡星）、大环内酯类(克拉霉素、阿奇霉素)、亚胺培南、头孢西丁、氟喹诺酮(环丙沙星、莫西沙星)等药物是治疗偶发分枝杆菌有效的抗生素[3、10、11]。至少选择两种敏感性药物治疗4个月以上；对于骨感染的患者，应至少进行6个月的治疗[1、12]。如若病灶广泛、脓肿形成或药物疗效不佳，可积极采用外科手术进行治疗，有时多次反复的清创是必要的[1、7、12]。该患者，在得到明确的病原菌和药敏结果后，我们选择了偶发分枝杆菌敏感药物阿米卡星、克林霉素、美罗培南，同时对伤口进行长期的换药处理。经过1个多月的治疗后，患者伤口愈合，症状好转。建议出院后继续口服抗生素治疗半年以上，并定期于我院门诊随诊，监测炎症指标及肝肾功能。
参考资料（上下滑动）
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张文明
福建医科大学附属第一医院骨科行政主任、福建省卫生健康突出贡献中青年专家。现任福建省医学会骨科学分会主任委员、福建省骨科骨关节疾病与运动康复临床医学研究中心主任、中国骨科医师协会人工关节感染专委会副主任委员等。近年来以骨关节疾病的诊疗、人工关节感染、神经损伤与再生为重点研究方向，以第一或通讯作者发表学术论文100余篇，主编或参编专著5部，获授权专利2项。参与多部共识与指南的编写，其中作为中国代表受邀参加《国际骨科感染共识》制定。作为主要负责人之一，牵头编写《中国人工关节感染诊疗指南》。主持国家自然科学基金面上项目2项，其他省部级以上级科研项目9项。以第一完成年人获“福建省科技进步奖”3次，其中一等奖1次、二等奖1次；“福建省医学科技奖”3次，其中一等奖1次。
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作者｜张文明（福建医科大学附属第一医院）
审校｜王占伟（北京大学人民医院）