感染相关指标实验室检测结果见图2（a—d）：

图2a 住院期间C反应蛋白变化（参考范围0-10 mg/L）

图2b 住院期间降钙素原变化（参考范围0-0.5 ng/mL）

图2c 住院期间白介素6变化（参考范围0-10 pg/mL）

图2d 住院期间血清淀粉样蛋白变化（参考范围0-10 mg/L）

患者血培养（需氧瓶）涂片镜检发现孢子和菌丝（有隔，图3a），转种在血琼脂平板，35℃培养48小时后出现疑似丝状真菌菌落（图3b），经梅里埃VITEK MS技术（MALDI-TOF MS）证实为茄病镰刀菌（质谱图，图3c）。将血培养标本分别进行六胺银染色（图3d）和荧光染色（图3e）观察镜下形态。纯菌点种在沙保弱琼脂平板，28℃培养3天和5天后出现茄病镰刀菌典型菌落（图3f），经乳酸酚棉兰染色观察镜下形态（图 3g）。

图3a 血培养标本革兰染色×1000镜下孢子和菌丝

图3b 血平板，35℃，48小时

图3c梅里埃VITEK MS（MALDI-TOF MS）鉴定茄病镰刀菌的质谱图

图3d 血培养标本六胺银染色（伊红背景）×1000镜下孢子和菌丝

图3e 血培养标本荧光染色×100（上1、2、3）、×400（下1、2、3）镜下菌丝

图3f  SDA，28℃，3d（上1：正面，上2：反面）和5d（下1：正面，下2：反面）

图3g棉兰染色×400、棉兰染色×1000、未染色×400镜下孢子和菌丝

药敏试验采用Sensititre^®YeastOne^TM比色法进行，试验结果按照美国临床实验室标准化协会（CLSI）丝状真菌药敏试验判断标准进行判定，具体参考文件为 CLSI M61（第2版），结果见表1。

表1 患者血培养的茄病镰刀菌药敏试验结果

抗真菌治疗情况：

阶段一：予两性霉素B脂质体、伏立康唑、卡泊芬净联合抗真菌治疗。

阶段二：输注健康供者中性粒细胞支持治疗。

阶段三：肌酐进行性升高，无法耐受两性霉素 B 输液（两性霉素B高肾毒性），予该药外敷，伏立康唑加大剂量至 400mg q12h 治疗，联合米卡芬净 300mg q12h 强化抗感染治疗。

阶段四：予血浆置换清除体温炎性因子。

阶段五：体温升高明显伴炎症指标升高，加用两性霉素B脂质体结合床旁血滤，继续输注中性粒细胞支持治疗。

2021年由美国微生物学会（ASM）、国际人和动物真菌学会（ISHAM）及欧洲医学真菌联盟（ECMM）联合制定，并由Lancet Infect Dis发表的《罕见霉菌感染的全球诊断和管理指南》指出，镰刀菌是少见霉菌感染最常见的临床类型。作为机会致病菌，其造成年人类的侵袭性和播散性感染前三位的复合群包括：①茄病镰刀菌复合群（Fusarium solani complex），已有超过50%的病例报道；②尖孢镰刀菌复合群（Fusarium oxysporum complex），已有超过20%病例报道；③藤仓镰刀菌复合群中的轮枝镰刀菌（Fusarium verticillioides），已有约20%病例报道。此外，双孢镰刀菌复合群、厚孢镰刀菌复合群以及肉色-木贼镰刀菌复合群也可造成年人类感染。2022年由WHO发布的《WHO病原真菌优先性清单》因镰刀菌感染的耐药严重现象将其划归到19种人类真菌重点病原体高级优先级组（High Priority Group）。

5.1 从黏膜病变到血流播散 超过70%的侵袭性镰刀菌感染的免疫功能低下患者有肺部、鼻窦、皮肤受累或血流感染。其中恶性血液病（尤其是急性白血病和异基因干细胞移植）的免疫低下患者发生感染的风险最高。中性粒细胞减少者在接受了充分的抗真菌治疗后，仍持续发热，并出现皮肤黏膜病变和血培养报阳。真菌血症一般发生在出现皮损后的1-10天（中位时间为5天）。本例为淋巴瘤患者接受异基因造血干细胞移植的粒缺期（2月18日起血常规的中性粒细胞计数最高为0.19×10⁹/L），患者移植回输首日即出现低热、疑似皮肤黏膜症状（咽痛、口腔黏膜损伤及阴囊结节痛），移植第5日血培养回报真菌阳性，上述症状与镰刀菌具有外生孢子形成能力并侵入血流有关。结节性皮肤病变通常是免疫低下的镰刀菌病患者的显著感染特征。患者的阴囊痛性结节被高度怀疑为局部感染灶（但未行组织活检）。国内外也有血液系统恶性肿瘤患者于化疗或异基因造血干细胞移植期间发生阴囊局限性镰刀菌病的报道。及早完善局部病灶的组织活检，可以在获得培养结果之前进行快速评估。

5.2 关于GM结果的思考  2021年指南中度推荐血清半乳甘露聚糖（GM）检测作为镰刀菌感染血清抗原检测的辅助诊断之一，对于GM阳性的患者，强烈建议治疗期间监测血清GM。但GM结果不一定能准确反映患者镰刀菌感染的情况：第一，GM试验可能不能很好的区分曲霉菌和镰刀菌感染，本实验室GM试剂说明书提示部分镰刀菌属存在与半乳甘露聚糖检测发生交叉反应的抗原，因此，镰刀菌感染患者的GM可能为阳性；第二，镰刀菌的外抗原与GM检测发生交叉反应也因不同试剂、不同种属而异，如本例中患者在院的多次GM结果均为阴性。因此，播散性镰刀菌感染的确诊依据仍以血液或组织培养阳性结果为准。指南也强烈推荐通过感染的组织或体液培养以及组织病理学来增加镰刀菌病诊断的阳性率。

5.3 专用真菌血培养瓶的必要性 血培养在侵袭性真菌病例中约40%呈阳性，而镰刀菌在专用真菌瓶中的生长速度更快（载量10²~10³ CFU/ml时，茄病镰刀菌：14h）。结合本例患者多次血培养平均47.5h（标准需氧瓶）的报阳时间，提示我们对于血液肿瘤患者的血培养需斟酌加抽专用真菌瓶，以尽早正确诊断。

5.4 伏立康唑联合两性霉素B脂质体的治疗  考虑到侵袭性镰刀菌病的快速进展和高死亡率(30天死亡率高达43%~67%)，尽早诊断、逆转免疫抑制，并予足量、足疗程的抗真菌治疗是患者存活的关键。但目前没有随机对照研究评估抗真菌药物治疗侵袭性镰刀菌病的疗效。2021年指南强烈推荐伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为侵袭性镰刀菌病的首选治疗方法，对于危重患者应采取联合初始治疗。镰刀菌对多烯类药物（如两性霉素B）的MIC值相对低，对唑类药物（如伏立康唑很难达到有效谷浓度）的MIC值相对高，对棘白菌素类药物天然耐药，但MIC值的高低和临床治愈之间的相关性较小。本例患者体外药敏试验仅两性霉素B表现为敏感，伏立康唑表现为耐药（MIC 为4.0 μg/mL），而其他抗真菌药物均表现为非敏感（或无折点，无法判断）。患者真菌血症期间采用安必素联合威凡为主体的治疗方案同时输注健康供着中性粒细胞，这有助于中性粒细胞恢复，缩短中性粒细胞减少的持续时间（骨髓功能恢复者可采用G-CSF或GM-CSF），保证治疗的有效性，提高患者生存率。但需要注意的是，两性霉素B脂质体有强肾毒性，需密切监测肾功能，而本例输注该药时结合了床旁血滤以减轻肾脏负担。