2024-06-04 17:20
作者 倪雅文
2024年5月26日上午,首届华夏肺炎大会继续进行,“前沿新技术与医工结合”版块现场讨论热情高涨。
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01
第一位讲者是来自上海市公共卫生临床中心的吴楠楠教授,讲题为《噬菌体的临床应用与前景》。
吴教授首先介绍了什么是噬菌体治疗,即利用细菌的病毒——噬菌体来治疗细菌感染性疾病。吴教授接着介绍了一项纳入150例受试者的研究,结果发现经噬菌体治疗后细菌清除率可达到48.05%,临床改善率可达78.29%,细菌中以鲍曼不动杆菌的清除率最高。这个研究结果引发了几点关于噬菌体治疗的思考,主要包括:1.噬菌体治疗安全吗?噬菌体不能感染真核细胞、不破坏菌群(具有特异性)、不进入细胞,所以安全性有所保障,一些食品添加剂里也含有噬菌体。此外,噬菌体是活病毒,具有精准杀菌的效果,且与抗生素治疗具有协同作用;2.细菌耐受噬菌体之后会发生怎样的变化?研究发现,与治疗前的原始菌株相比,接受噬菌体治疗后并出现耐受的菌株的毒力会发生下降;3.噬菌体能够在人肺里待多久?吸入到肺内的噬菌体可在2天内被机体清除。最后,吴教授引申出几点展望:一是优化噬菌体库,用于筛选个性化/固定配方以预防、治疗和控制耐药细菌感染;二是运用基因编辑策略解决现有的天然噬菌体裂解谱窄以及产权保护等瓶颈。
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02
第二位讲者是中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的周斌教授,主题为《干细胞与肺脏修复再生研究》。
周教授从保罗·高更的著名画作《我们从何处来?我们是谁?我们向何处去?》引入,类比探究细胞起源、细胞身份和细胞命运。随后,周教授介绍了遗传谱系示踪技术,认为传统方法利用 Cre-LoxP 位点特异性重组系统对细胞命运进行追踪展示仍需要解决非特异性细胞标记的问题。周教授创新性地利用双同源重组酶技术解决了心肌干细胞的有关争议,发现c-Kit+干细胞在成体心脏生理稳态和损伤修复过程中并不会分化形成心肌细胞。接下来,周教授强调此技术同样可运用于肺脏研究。II型肺泡上皮细胞(Alveolar type II cell, AT2 cell)传统认为是通过自我增殖产生,近几年有报道称支气管棒状细胞(Club cell)和支气管肺泡干细胞(BASCs)可以迁移生成AT2,I型肺泡上皮细胞(Alveolar type I cell, AT1 cell)还可以逆向分化为AT2。然而,这些研究基本都采用了单同源重组酶技术,因此存在非特异性问题(如AT1标记物也会在club cells或AT2中表达)。周斌教授团队利用双同源重组酶驱动的谱系示踪新技术特异性标记AT1,结合多种肺损伤模型,发现在肺损后AT1细胞不会分化为AT2细胞。团队成员基于Cre-loxP和Dre-rox构建的另一种双同源重组谱系示踪新策略对club细胞、BASCs和AT2细胞这三种细胞群同时进行特异性遗传标记,发现在损伤严重的肺叶中,当AT2细胞和BASCs修复能力被抑制时,club起源的肺泡上皮细胞可以覆盖绝大部分肺泡区域,成为肺泡干细胞再生的主要来源。团队又进一步证实了Notch通路在club及BASCs向AT2转分化过程中的调控作用。从探索冠脉起源理论的单重组酶技术,到研究细胞增殖规律的双重组酶技术,从探索细胞迁移规律的邻近细胞技术,到研究细胞家谱的条形码技术,周斌教授团队长久致力于建立新技术,发现新规律,提出新理论,不断突破遗传谱系示踪技术时空精度极限,实现对细胞起源和命运规律的精准认知。
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03
第三位讲者是四川大学华西医院应斌武教授,讲题为《结核病的分子诊断研究进展》。
我国结核病负担居全球第三,呈现感染率高、病死率高但检出率低的特点,因此早期精准诊断是我国结核病防治关键。然而,若想提高结核病早期精准诊断能力,还需解决缺乏高效能诊断标志物、痕量标志物难以检测、难以完成现场快速诊断等问题。为了在上述问题上寻求突破,应教授团队利用基因组学、转录组学、单细胞测序技术和机器学习等方法发现了多个结核病诊断标志物,通过建立队列、筛选可变剪接标志物、验证已发现的标志物、探索其调控机制等研究思路,建立了基于可变剪接的结核诊断模型。应教授团队还提出了基于微滴式数字PCR(ddPCR)构建的结核分枝杆菌精准监测体系,突破了现有痕量标志物检测的瓶颈。此外,针对结核耐药突变丰度低,容易漏诊的问题,应教授团队建立了竞争性野生型阻断(COWTB)qPCR技术,开发了结核IFN-γ超灵敏-低成本-POCT二维可视化分析、结核IP-10超灵敏-POCT检测体系、结核IFN-γ与IP-10快速超敏联合检测、结核LAM超灵敏-低成本-POCT二维可视化免疫分析等新技术。针对目前临床上缺乏结核病快速便捷诊断产品的临床问题,应教授团队创新性地研发了结核一体化即时检测平台,具有重要的临床意义。
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04
第四位讲者是来自广州呼吸健康研究院、广州医科大学附属第一医院的叶枫教授,主题是《2023年ISDA:耐药革兰阴性菌感染治疗指南更新要点解读》。
抗生素耐药(AMR)问题仍然是一场全球危机。叶教授解读了美国传染病学会(IDSA)2023年的耐药革兰阴性菌感染治疗指南。指南综合管理推荐意见指出,经验性治疗决策应以最可能的病原体、疾病严重程度、可能的感染源以及任何其他特殊患者因素(如严重的青霉素过敏、慢性肾病)为指导,建议临床医生在面对由耐药菌引起的感染时,应结合患者的免疫状态、病灶情况和相关宿主因素等来思考治疗持续时间。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)导致的非泌尿系统感染,现阶段首选治疗仍推荐碳青霉烯类药物,但增加了当获得适当的临床应答后,如果有药敏数据结果,应考虑过渡到口服氟喹诺酮类药物或复方磺胺甲噁唑的推荐意见。叶教授强调,尽管头霉素在之前被认为是二线治疗药物,但这版指南不建议使用头霉素(如头孢西丁、头孢替坦)、哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟治疗由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌引起的感染(即便敏感)。此外,叶教授还对指南中对耐碳青霉烯类肠杆菌目、难治型耐药铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌以及嗜麦芽窄食单胞菌的治疗建议进行了汇总和解读。
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05
第五位讲者是来自国家纳米科学中心的曹宇虹教授,她为大家介绍了《mRNA技术的发展与应用》。
mRNA几乎只在细胞质中活动、其递送相对更简单,应用前景广泛。mRNA最开始应用在肿瘤治疗领域,后逐渐拓展到疫苗制备、蛋白替代疗法、自身免疫性和炎症性疾病治疗、再生医学和细胞疗法等多个方面。mRNA现在亟需突破的难题包括了序列设计、递送系统靶向性、有效性及安全性和工业制备等。mRNA本身会诱导机体发生很多免疫反应,且一旦激活后就不能再表达,对mRNA的polyA修饰可使其能在体内稳定表达三天。但如果是circRNA,这一效果可以持续1-2周。因为circRNA环状特性,使其不会被限制性酶攻击,所以天然表达时间更长,而且免疫原性相对线性RNA更小。circRNA用于治疗的研究很少,因为其制备极其困难,非常依赖序列设计,且同时需要纯化系统解决污染问题。曹教授团队在前人研究基础上建立了PIE-ana系统,并优化了环化条件,还利用材料学知识设计新的纯化方式,从木头中提取天然微纳结构木制纤维素,消除单链RNA。
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06
第六位讲者是中日友好医院詹庆元教授,题目是《肺休息策略及相关技术进展》。
早在2000年,一项多中心临床研究通过比较低潮气量通气和传统潮气量通气策略,证实了低潮气量通气在降低急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者死亡率中起的重要作用。随后的多项研究也表明过强的自主呼吸会加重肺损伤,通过降低呼吸频率可以有效改善这些肺损伤指数,而限制肺动脉峰值压力和血流可以减轻特定通气模式下的肺损伤。ARDS早期使用肌松剂能减轻肺部损伤,通气越少,肺损伤越少。在传统所采用的ARDS通气策略中,实际上没有办法给予一个适合所有肺泡的潮气量和呼气末正压(PEEP),即常规肺保护性通气不能达到“全肺”保护。重症 ARDS 需要“休息性保护策略”,即通过借助低潮气量、低频、肌松及俯卧位实现肺休息。体外肺辅助(ECLA)技术,例如体外膜式氧合(ECMO)是最彻底的肺休息手段,但也要注意避免休息“过度”。
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07
第七位讲者是北京大学全球卫生学系贾忠伟教授,她带来的题目是《基于大数据的呼吸道传染病监测预警研究》。
众所周知,随着全球贸易快速增加,同时无意识引进的生物入侵速度也随之加快,其中,非洲地区的改变量最为显著,近年发生的传染病也多和非洲相关。生物入侵的发生需要经历适应期、暴发增长期和平稳期。由此得出可能结论:暴发地区并不是病原体滋生地区。贾教授团队第一个在Lancet 传染病杂志撰文明确提出:新冠不一定来自中国。我国现有的疾控监测属于被动监测,容易丢失对无症状感染和有症状但未就医病人的监测;目前对全球病原监测具有成本高、实现难等问题,鉴于以上两点,基于公开数据利用数学模型开展全球传染病监测预警研究,成本低、可行性强。例如,可利用效应累计模型、暴发模型、社会网络模型进行疾病监测。贾教授团队在进行新冠疫苗优先接种策略研究时,创新性按照人群风险划分,取得了很好的研究效果。此外,贾教授团队还负责冬奥会疫情监测研究、全球新发呼吸道传染病监测研究等,并提出了网络流行病学的概念。最后,贾教授对未来进行了展望,提出基于大数据和AI、区块链技术建立一体化监测的新愿景。
供稿:倪雅文(中日友好医院)
审核:常 康(中日友好医院)
校对:王晓娟(北京大学人民医院)
排版:王瑞琦(北京大学人民医院)