一般来说，人类女性比男性有更强的先天和适应性免疫反应。发生感染后，女性通常比男性更快地清除感染，而男性在所有年龄段的死亡率均较女性高；在接种疫苗后，女性往往比男性表现出更强的血清学反应。免疫反应的这种性别偏倚也造成了人类女性对各种自身免疫性疾病易感性增加，包括系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征和系统性硬化症，而人类男性对某些病毒、细菌、寄生虫和真菌感染表现出优先易感性（preferential susceptibility）。阐明这些性别偏倚的分子机制可能有助于为疾病的发病机制提供新的见解。性别差异导致的免疫反应差异与人类X / Y染色体、生殖器官以及性激素水平有关。性激素，特别是雄激素和雌激素，可以具有促炎或抗炎作用，许多具有免疫功能的基因是受到激素结合受体调节的。性染色体为免疫细胞提供基因和表观遗传学基础，其中X染色体包含约50个免疫相关基因，包括一些对免疫细胞识别（FOXP3）、细胞激活和细胞内信号转导（CD40LG、TLR7、IRAK1、IL13RA1/2、NEMO、TASL、IL-9R）、免疫细胞分化和增殖（IL-2RG、BTK）及细胞代谢（OGT、CYBB）有关的重要基因。因此，X染色体可能是抗微生物反应和自身免疫出现女性偏倚的重要分子基础。

人类先天、体液和细胞免疫的性别偏倚与男女之间免疫细胞组成的差异有关。对欧洲和亚洲的健康志愿者进行流式细胞分析发现女性CD4+T细胞较高，特别是幼稚细胞，这可能与女性胸腺功能更强有关。最近进行的多项国际和洲际健康个体全血转录谱分析同样发现，人类女性中CD4+ T细胞的比例更高。此外，与男性相比，女性有更多的循环CD19+ B细胞、浆细胞、调节性T细胞，相反，女性的CD14+和CD16+单核细胞的比例都较低，髓系细胞、NK细胞的比例也较少。同样，在小鼠品系中也检测到这种免疫细胞组成的性别差异现象，检测发现，在雌性C57BL/6小鼠和Wistar大鼠中有更多的B和T细胞以及F4/80+巨噬细胞。最近的一项研究发现，雄性小鼠脾脏有更多的NK细胞，但由于x-连锁基因（Kdm6a,Utx）上的组蛋白赖氨酸去甲基化酶的表达降低，其效应功能降低。更多测定除其他可影响先天和适应性免疫细胞频率的x-连锁基因，可能有助于进一步阐明两性之间免疫细胞组成差异的基础。

男女性别间免疫细胞功能的差异与不同性别免疫细胞的基因表达差异有关，而这些基因表达差异则可能受到性激素的调控。雌激素可以具有促炎或抗炎功能，这取决于局部激素浓度和所检测的免疫细胞。雄激素通过减少T和B细胞增殖，减少免疫球蛋白和细胞因子的产生，对体液和细胞免疫反应具有抗炎作用，下面内容具体描述了性激素与炎症反应的关系。

自身免疫性疾病主要影响人类女性，80%的自身免疫性疾病发病者为女性。随着时间的推移，患自身免疫病的女性还在增加，和男性的比例逐渐增大。例如，在20世纪中期，多发性硬化症在不同性别之间流行率相同；到20世纪80年代，性别比例为2：1（女性：男性）；目前，女性与男性性别比例上升至3：1。此外，除了疾病流行率外，疾病的严重程度也存在性别差异，特别是在器官受累程度和症状负担/残疾方面，男性多发性硬化症、系统性红斑狼疮和干燥综合征患者通常表现出更严重的疾病。

X染色体中包含了许多可以直接或间接在免疫过程中发挥作用的基因。具有多个X染色体的个体，包括女性（XX）、克兰费尔特综合征（XXY）患者和多聚体X（XXX）个体，对一些女性好发的自身免疫病的易感性增加（图1），包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎等。女性偏好的自身免疫病和X染色体含量之间的关系也可能适用于其他自身免疫病，有待进行更多的病例对照研究。动物试验发现，在雌鼠（XX）免疫细胞中表达的x -连锁基因加速了易患系统性红斑狼疮的雄性动物的发病，这一现象与先前暴露于雌激素无关，强调了X染色体在自身免疫中的遗传贡献的重要性。

不同病原体引起的感染性疾病的发病率或严重程度同样存在性别差异（表1）。性别可影响病原体的复制、传播以及宿主对病原体的免疫应答。感染性疾病的性别偏倚通常表现在女性有更强的免疫应答，从而导致更高水平的炎症反应。虽然感染性疾病的性别二态性可能与不同性别间的行为差异有关（生活方式、环境暴露、获得医疗保健等），但激素和遗传这些潜在的生理性差异对感染性疾病的性别差异影响可能更大。病原体种类也影响感染的发生率和疾病的严重程度，在人类和啮齿类动物模型中常表现出性别偏倚。大多数细菌、寄生虫、一些病毒和真菌通常在男性表现出更高的发病率，而寄生虫在女性的发病率更高（表1）。

图1 病原体感染和自身免疫性疾病的性别差异

男性（XY）和女性（XX）的性染色体和性激素是导致机体对各种病原体和自身免疫性疾病出现性别差异的原因

(a)自身免疫性疾病具有强烈的女性偏倚；(b)显示了与一种特定类型的病原体感染（和相关疾病）的总体性别偏倚。符号的大小反映了性别偏倚的数量。

接种疫苗后，女性通常有更强的抗体反应及不良反应。接种疫苗后注射部位的局部炎症通常与先天免疫系统的迅速激活有关，研究发现女性更容易在疫苗注射部位周围发生炎症，这可能与先天免疫激活存在性别差异有关。将小鼠注射灭活病毒后发现，雌鼠较雄鼠产生更高的抗体滴度，且生发中心B细胞和淋巴结中CD8+和CD4+ T细胞数量更多。由于女性通常对病毒和细菌疫苗有更强的反应，且不良反应也更严重，因此有人建议减少女性的疫苗接种剂量。

雌性哺乳动物利用X染色体失活（Chromosome Inactivation，XCI）来调节x-连锁基因的表达。越来越多的证据表明，先天免疫细胞和适应性免疫细胞中一些x-连锁免疫基因的XCI逃逸有助于增强雌性对细菌和寄生虫的保护。如ACE2是冠状病毒用于进入细胞的受体之一，它的转录受到遗传和激素因素的影响，ACE2在人和小鼠肺泡AT2细胞中出现XCI逃逸；一项使用Cxcr3双报告小鼠的研究发现，Cxcr3在活化的T细胞中出现XCI逃逸，在利什曼原虫感染后，表达双等位基因Cxcr3的细胞比表达单等位基因Cxcr3的细胞产生更多的IFN-γ、IL-2和CD69。总的来说，男性的抗病毒反应较弱，这可能与NK细胞中UTX/Utx表达水平出现性别差异进而导致男性体内功能降低的NK细胞数量较女性增加有关。NK细胞对于对包括巨细胞病毒（CMV）在内的各种病毒的抗病毒应答是必需的，而Utx缺失增加了CMV感染后的致死率。通过对基因缺失模型或感染后出现特异性突变患者的性别特异性表型的观察，强调了x-连锁免疫相关基因对病原体的性别偏倚的重要性。

表1 不同病原体在人类和小鼠/啮齿动物模型感染的性别差异（部分内容）

总之，生物性别是免疫反应和免疫健康的重要因素，激素和基因对免疫应答的性别差异均有重要作用。男性与女性对病原体和自身抗原的免疫应答存在显著的性别差异，女性对各种自身免疫病的易感性增加，而男性对某些病毒、细菌、寄生虫和真菌感染表现出更强的易感性。虽然性激素在免疫细胞组成和功能的性别差异上有关键作用，但人类女性中两条X染色体的存在提示许多X-连锁免疫相关基因的表达也可能对免疫细胞功能的性别偏倚造成影响。了解基因和激素对免疫健康中性别差异的影响，无疑会为有效的精准医学提供新的治疗方法。

知识拓展：对于病原菌感染的性别差异这个话题，笔者近期做了一些研究，结果与上述内容有类似之处。现做简单介绍。

作者：温海楠，赵建宏教授

研究目的：从性激素影响的角度探讨引起血流感染（BSI）的碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CRECO）存在性别偏倚的机制。

研究方法：1.分析性激素在体外对细菌耐药性的影响：探究雌二醇、睾酮对BSI中CRECO的生长及耐药性的影响。2.探究体内CRECO引起BSI的性别差异机制：小鼠体内试验探究CRECO引起雌、雄小鼠BSI是否存在差异，并进一步探究该差异的体内机制。

1. 体外试验中性激素对不同细菌耐药性的影响不同。对于ATCC25922，睾酮、雌二醇对细菌生长有影响，雌二醇对细菌生物膜形成有影响。对于EC9，低浓度、中浓度、高浓度的睾酮及雌二醇存在时8、16、24小时的吸光度值与非激素对照组相比无统计学差异，同时性激素对该菌的生物膜形成、亚抑菌浓度药物诱导耐药、质粒接合与非激素对照组相比均无统计学意义（表1-2，图1）。

表1 性激素干预下ATCC 25922生长的8、16、24小时OD值（均数±标准差）

*:P values <0.05 were considered to reflect a significant difference

表2  性激素在亚抑菌浓度药物诱导耐药性中的作用

图1 雌二醇、睾酮对EC9（左）及ATCC25922（右）生物膜形成的影响

2.CRECO引起的小鼠血流感染存在性别差异：使用不同菌量的EC9感染小鼠，确定最适注射剂量。尾静脉注射EC9 24h后，雄鼠感染率高于雌鼠，且雄鼠的平均细菌载量高于雌鼠（5.12CFU/μL vs 0.16CFU/μL）；卵巢切除雌鼠（OVX）与睾丸切除雄鼠（ORX）之间感染率差异较小。与非手术组相比，卵巢切除后的雌鼠感染率更高，且血液中平均细菌载量更多（＞10 vs 0.16CFU/μL），而睾丸切除后雄鼠感染率无差异（图2）。

图2 小鼠尾静脉注射EC9后血液细菌培养结果（A 雌鼠，B 雄鼠，C OVX雌鼠，D ORX雄鼠）

3.  CRECO引起小鼠血流感染的性别差异与雌二醇相关：尾静脉注射EC9后，雌鼠、雄鼠血液中IL-6、TNF-α、sTREM-1、HBP含量均较PBS对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。雌鼠血液中TNF-α、sTREM-1、HBP含量明显高于雄鼠，差异有统计学意义（P＜0.05）（图3）。

尾静脉注射24h后，各组小鼠肝脏肉眼未见明显病变，无脓肿或水肿。HE染色后显微镜下形态显示，注射EC9的雌鼠肝脏损伤最轻，可见肝细胞索轻度紊乱，并有少量炎细胞浸润；注射EC9的雄鼠肝脏损伤较雌鼠严重，肝细胞中度水肿，点状坏死，并有大量炎细胞浸润。注射EC9的OVX雌鼠、ORX雄鼠肝细胞中度水肿，点状坏死，并有大量炎细胞浸润（图4）。

EC9血流感染雌鼠pPI3K、pAkt、pmTOR表达较雄鼠明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），卵巢切除后EC9血流感染雌鼠pPI3K、pAkt、pmTOR蛋白表达较切除前明显降低（P＜0.05）；雄鼠睾丸切除前后，EC9感染时PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表达无明显差异（P＞0.05）（图5）。

图3 雌、雄鼠血液中IL-6、TNF-α、sTREM-1、HBP含量比较

Note: F-Control, PBS control group of male mice; M-Control, PBS control group of female mice; F-EC9, EC9 bloodstream infection in male mice; M-EC9, EC9 bloodstream infection in female mice; F(OVX)-Control, PBS control group of ovariectomized female mice; M(ORX)-Control; PBS control group of male mice with testicular resection; F(OVX)-EC9, EC9 bloodstream infection group of ovariectomized female mice;M(ORX)-Control, testectomized male mouse EC9 bloodstream infection group.

*:P＜0.05,  **:P＜0.01,  ***:P＜0.001,  ****:P＜0.0001

图4 EC9感染24h后小鼠肝脏组织HE染色

Note: A-D, HE staining results of liver tissues of female, male, OVX female and ORX male mice injected with PBS. E, HE staining results of liver tissue of female mice injected with EC9. F, HE staining results of liver tissue of male mice injected with EC9.G, HE staining results of liver tissue of OVX female mice injected with EC9.H, HE staining results of liver tissue of ORX male mice injected with EC9

图5 Western Blot 检测小鼠肝脏组织中PI3K/AKT/mTOR蛋白表达

Note：F-Control, PBS control group of female mice; M-Control, PBS control group of male mice; F-EC9, EC9 bloodstream infection in male mice; M-EC9, EC9 bloodstream infection in female mice; F (OVX)-Control, PBS control group of ovariectomized female mice; M (ORX)-Control; PBS control group of male mice with testicular resection; F (OVX)-EC9, EC9 bloodstream infection group of ovariectomized female mice;M(ORX)-Control, testectomized male mouse EC9 bloodstream infection group.*:P＜0.05, **:P ＜0.01, ***:P ＜0.001,****:P＜0.0001

血流感染可引起机体严重的炎症反应，可发展为危及生命的脓毒症。从1979-2000年间，脓毒症的发病率显著升高，但女性的发病率显著低于男性。在盲肠结扎和穿刺导致的多种微生物引起的败血症小鼠中，雌性小鼠的存活率高于雄性小鼠。脓毒症的性别二态性除与遗传因素有关外，还主要归因于男性和女性之间性激素水平的差异。但目前关于血流感染中CRECO的性别差异研究较少，本研究前期发现CRECO引起的血流感染在男女间存在明显性别差异，为探究是否与性激素相关，我们在体外、体内进行了性激素对CRECO的影响研究。结果发现，性激素（雌二醇、睾酮）在体外对CRECO的生长、生物膜形成、质粒接合均未造成影响；体内试验发现，雄鼠CRECO血流感染率及细菌载量高于雌鼠；雌二醇在雌鼠体内上调PI3K/Akt/mTOR通路可能是雌鼠更易清除血流感染中细菌的原因。

目前CRECO引起的血流感染形势不容乐观，高度耐药性使得临床经验治疗失败率增加。面对当前严峻的耐药形势，在积极开发新的抗菌药物的同时，认识到性激素在血流感染中的作用，并通过进一步研究探究性激素造成血流感染性别偏倚的机制或可为未来治疗CRECO引起的血流感染提供新的思路。

作者｜温海楠（承德医学院附属医院南院区）、赵建宏（河北医科大学第二医院、河北省临床检验中心）

审校｜宁永忠（北京市垂杨柳医院）