2025-06-24 18:16
作者 陈敬贤
京港感染论坛
数智化赋能感染诊疗与研究
医疗相关感染种类繁多，从导尿管相关尿路感染到艰难梭菌性结肠炎，使得预防工作变得复杂。医疗相关感染（HAIs）常由多重耐药病原体引起，导致治疗难度增加、住院时间延长及医疗费用上升。肠球菌，包括耐万古霉素肠球菌（VRE），是医疗相关感染中常见的革兰阳性病原体。它们广泛存在于环境中，以及人体的胃肠道和女性生殖道。尽管肠球菌天生有一些惰性，但在肠道菌群因抗生素治疗受到破坏的住院患者中，肠球菌可能引发多种感染。肠球菌感染的范围从非严重的急性单纯性膀胱炎，到严重的菌血症和心内膜炎等疾病。
粪肠球菌（Enterococcus faecalis）是常见的肠球菌种类，通常对一线治疗药物敏感，而耐万古霉素常见于屎肠球菌（Enterococcus faecium）。万古霉素是一种三环糖肽类抗生素，常被纳入多种感染的经验性抗生素治疗方案中, 其是否被合理使用则是另一个值得讨论的话题。万古霉素的过度使用导致了包括肠球菌在内的耐万古霉素细菌的增加。
某些肠球菌种类天生对万古霉素具有耐药性，如鸡肠球菌（Enterococcus gallinarum）和酪黄肠球菌（Enterococcus casseliflavus）。根据世界卫生组织（WHO）的说法，VRE因其高传播性和难以预防性而备受关注。肠球菌中高水平的万古霉素耐药性—即最低抑菌浓度（MIC）显著升高—由vanA和vanB基因复合体介导。相比之下，由vanC基因复合体介导的万古霉素耐药（存在于鸡肠球菌和酪黄肠球菌中）表现为低水平耐药，这在临床上有重要意义，因为通常不推荐将万古霉素用于这类肠球菌的治疗。
当细菌通过垂直传播方式分裂繁殖时Van基因可在细菌分裂时垂直传播给下一代。然而令人担忧的是，这些基因也能够通过多种机制进行水平传播。这意味着原本对万古霉素敏感的细菌也可能获得对其的耐药性。万古霉素耐药性的获得最常见于同种细菌之间的水平传播。尽管不同菌种之间也可能发生万古霉素耐药性的传播（例如耐万古霉素的金黄色葡萄球菌），但在新宿主菌中，van 基因整合后所产生的耐药性通常不够稳定，往往会在细胞分裂过程中丢失。
医院与畜牧业
VRE的传播不仅发生在微观层面。由于万古霉素主要用于医院内感染的治疗，VRE通常与医疗相关感染（HAIs）相关。在医院环境中，VRE通过受污染的手部接触以及接触受污染的表面或设备在人与人之间传播。通过正确的手部卫生和对感染患者病房及共享医疗设备的消毒，可以预防传播。尽管医护人员尽力防控，VRE感染在美国仍然是一个严重问题。美国疾病控制与预防中心（CDC）估计，2017年住院患者中有54,500例感染，导致5,400人死亡。
医院并非VRE的唯一来源。20世纪90年代首次有报道在畜牧业中发现VRE。Avoparcin是一种与万古霉素结构相似的糖肽类抗生素，曾广泛用作畜牧业的促生长剂，导致VRE出现在医院环境之外。1997年，欧盟委员会禁止在动物中使用avoparcin后，丹麦家禽中VRE的流行率从1995年的80%以上下降至1998年的不到5%，尽管在猪中的流行率在此期间并未变化。值得注意的是，avoparcin并未在美国使用，美国的VRE存在很可能是由于万古霉素的过度使用所致。
尽管欧洲在20世纪90年代突然停止使用avoparcin， VRE仍然在全球畜牧业中被持续检测到，包括在畜牧业工人和动物性食品中。Caddey及其同事于今年一月发表的一项系统评价和荟萃分析，估算了畜牧业、动物源性食品及人体中VRE定植的流行率，强调了“整体健康”（One Health）方法在抗击VRE中的重要性。在这项包含54项研究的系统评价和荟萃分析中，34项来自欧洲，8项来自非洲，8项来自亚洲，4项来自北美。屎肠球菌（E. faecium）在所有人类亚组中至少占VRE菌种的50%，在猪群亚组中占45%，在家禽亚组中占58%。
根据该研究结果，人群中VRE定植的合并流行率为5%，其中畜牧业从业人员的定植率最高，而普通公众的定植率最低。此外，家畜中的VRE定植率略高，合并估计值为6%，其中家禽的定植率最高，牛和猪的定植率最低。食品中VRE定植率估计值为7%，与家畜相近，其中以禽肉中的定植率最高。
有限的经验性治疗
无论是医院获得性感染还是社区获得性感染，治疗VRE感染的方案相同。VRE的经验性治疗仅限于利奈唑胺（linezolid）或达托霉素（daptomycin）。这两种药物均需注意副作用。利奈唑胺通过抑制蛋白质合成起抑菌作用，长期使用可能引起骨髓抑制，通常在治疗第10至14天出现。达托霉素具备杀菌作用，剂量根据体重和感染来源调整。由于肺表面活性物质会使达托霉素失活，因此不用于肺部感染。通常剂量为每日6 mg/kg至12 mg/kg。值得注意的是，每日9 mg/kg或更高剂量的达托霉素治疗VRE导致的菌血症时与较低的死亡率相关，但较高剂量可能增加肌病（myopathies）风险。
随着辉瑞公司于2022年将奎奴普汀/达尔福普汀（quinupristin/dalfopristin）撤市，用于治疗VRE的药物选择进一步减少。当利奈唑胺和达托霉素无法使用时，剩下可用的治疗手段是什么？替加环素（tigecycline）是一种糖基环素类抗生素，通过抑制30S核糖体亚单位阻断蛋白质合成，对VRE有效。2016年发表的一项研究评估了2006年至2014年间德国收集的620株屎肠球菌（包括VRE菌株），结果显示90%的最小抑菌浓度（MIC）低于0.25 µg/mL，总体敏感率达99%，为替加环素对VRE的疗效提供了证据。
替加环素在腹腔系统及皮肤和软组织中的浓度较高，使其成为治疗这些部位感染的理想选择。根据一项模拟的药代动力学/药效学（PK/PD）研究，高剂量替加环素维持剂量为每日200毫克，适用于治疗VRE相关的复杂腹腔感染和复杂皮肤及软组织感染，分别针对MIC≤0.38 µg/mL和MIC≤1 µg/mL的VRE菌株。
值得注意的是，由于替加环素在血浆中的浓度较低，一项荟萃分析显示存在菌血症的患者死亡风险较高。对于VRE菌血症患者，强烈建议在使用替加环素的同时联合其他抗菌药物。替加环素的其他风险还包括较高的恶心和呕吐发生率（与对照组相比分别为26% vs. 13%和18% vs. 9%）。
总之，VRE是导致严重感染（包括医院获得性感染）的病原菌，主要存在于最脆弱的患者群体中。尽管VRE多见于医院环境，但也存在于其他环境包括食品系统。不幸的是，我们的治疗选择有限。新的治疗药物正在不断出现，包括获得美国FDA批准的新药如依拉环素（eravacycline）和奥马他环素（omadacycline）。同样重要的是，医院环境中的持续预防措施以及进一步研究优化“整体健康”（One Health）策略，以减缓VRE的传播。
陈敬贤
前美国哥伦比亚大学病理与细胞生物学系资深研究员（教授），现哥伦比亚大学儿科系Special Scientist，安徽医科大学微生物教研室兼职教授。广州医科大学第一附属医院教授（2007-2008），广州医科大学检验学院教授（2020-2023）。
曾经就读于安徽省巢湖卫生学校检验专业，安徽医科大学微生物免疫学专业，上海第二医科大学免疫学专业和美国哥伦比亚大学微生物专业（免疫学方向）。
迄今已在Cell，Journal of Infectious Diseases，Clinical Infectious Diseases等杂志发表论文70多篇。参与编写Manual of Clinical Microbiology（9th Edition），出版了《诊断病毒学》（编著）和《临床病毒学》（主译）等专著。曾经承担美国NIH和中国国家自然科学基金资助的多个科研项目。
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作者｜陈敬贤（哥伦比亚大学儿科系）
审校｜谢轶（四川大学华西医院）