2025-11-17 17:00
作者 许新昕、李健强
京港感染论坛
智驱融合：重构感染诊疗新范式
诺卡菌（Nocardia），需氧革兰阳性分枝状杆菌，弱抗酸性染色阳性，不属于人类正常菌群，广泛存在于自然环境的土壤、水生环境中，侵入人体的方式包括吸入、随食物摄入，以及通过皮肤直接感染。其中吸入是最常见的侵入途径。患者中男性多见，占比70.8%，皮疽诺卡菌为常见菌种[1]。诺卡菌感染后可累及肺部、神经系统、皮肤等多个脏器。本文介绍1例皮疽诺卡菌中枢神经系统感染的病例。
一、病例摘要
1、基本信息:
某患者，男，77岁，主诉头晕2天，加重伴行走不稳1天入院。
2、病史简介：
1) 现病史：三周前，以肺部感染，间质性肺炎，肺结节，肺大疱收入我院呼吸与危重症科治疗，并且长期存在自身免疫病溶血性贫血、冠心病、甲减等基础疾病；治疗两周后肺部感染有所控制后出院。
2) 既往史：间质性肺炎、冠状动脉粥样硬化型心脏病、前列腺增生、慢性胃炎、低蛋白血症、胸腔积液、肺结节、肺大疱、亚临床甲状腺功能减退症；并长期服用糖皮质激素及免疫抑制激素类药物。
3、辅助检查：
1) 影像学检查：右侧小脑半球、基底节区、侧脑室旁及左侧顶叶结节并周围水肿，病灶中心弥散受限，提示患者颅内多发占位性病变，尤以右侧小脑半球为主，伴周围水肿明显，临近脑室脑干受压，颅压升高，伴恶心、呕吐等症状。
2) 体格检查：体温36.5°C，血压144/66mmHg，，脉搏76次/分，呼吸19次/分；神志清楚，但言语含混、欠流利，双下肢无力，双侧肢体共济检查欠稳准，其他神经系统查体正常；感觉系统检查未见异常，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。
3) 实验室检查：入院时血常规：中性粒细胞数14.13*10 ^9/L↑，中性粒细胞百分比 83.6%↑，超敏C反应蛋白14.90mg/L↑,PCT: 0.104ng/mL↑，C反应蛋白 48.60mg/L↑，B型前脑钠肽（BNP）：3186.25pg/ml↑，白介素6（IL-6）：31.76pg/ml↑。
4、初步诊断: 1）多发颅内占位性病变；2）自身免疫性溶血性贫血；3）间质性肺炎；4）冠状动脉粥样硬化型心脏病；5）低蛋白血症；6）甲状腺功能减退。
二、病原学检查
患者于入院次日全麻下行幕下开颅病变切除术+去骨瓣减压术，术中可见乳白色脓性液体和脓块，用吸引器轻柔抽吸脓液，量约5ml，立即送细菌培养并将脓液直接涂片革兰染色观察。镜下可见大量脓细胞，白细胞中可见大量革兰阳性分枝状杆菌（见图1）。
培养48h后血平板可见白色、干燥、有绒毛状气生菌落，菌落有嵌入培养基内生长的现象（见图2），怀疑诺卡菌。随即加做弱抗酸染色，镜检可见大量红色分支状杆菌（见图3），同时取平皿内菌落，经布鲁克MALDI-TOF质谱鉴定为皮疽诺卡菌（Nocardia farcinica），质谱峰（见图4）。同时，立即将鉴定结果通知临床医生。
图1 革兰染色100X
图3 若抗酸染色100X
图2 5%CO₂培养72h后菌落形态（左全平板，右为局部放大）
图4 质谱鉴定结果及质谱峰
参考CISL M24-A2判读标准，进行药敏试验，出具药敏结果（见图5）。
菌名：皮疽诺卡菌
图5 药敏结果
三、治疗用药及转归
治疗用药：病原学结果回报临床后，与临床医师及药师沟通，结合体外药敏试验结果，由于该患者对磺胺类药物过敏，故无法使用复方磺胺甲恶唑（TMP/SMX）；利奈唑胺体外药敏结果敏感，且其脑膜透性高，同时考虑患者存在肺部感染的情况，故最终选择使用利奈唑胺（0.6g，q12，缓慢静滴）联合美罗培南（1g 静滴）治疗。
转归：入院28天后，病人情况好转，神志恢复至正常，可正确完成基本对答，无发热畏寒；复查炎症指标PCT、CRP均无异常后出院。考虑到诺卡菌需长程治疗且患者多基础病，叮嘱其继续口服抗菌药物治疗，并定期来我院门诊随诊。随访至出院后16个月，患者无意识障碍，无癫痫发作，无肢体活动不利或感觉异常等神经系统后遗症等。
四、病例分析
1、感染诱因：
侵袭性诺卡菌病多发生于免疫力低下患者（如器官移植、造血干细胞移植等），尤其与糖皮质激素使用有明显相关性，文献报道两者OR值可达5.19[2]（OR>1，即可证明暴露因素是危险因素）。本案例中患者高龄，长期卧床，多基础病，免疫力差；既往自身免疫性溶血性贫血，长期服用糖皮质激素（强的松）和免疫抑制剂（吗替麦考酚酯片），属于诺卡菌的经典易感人群。
2、追本溯源：
有研究显示，诺卡菌常见感染部位为肺68.8%，其次是皮肤12.9%，有16.1%患者发生播散性感染，其中52.9%累及中枢神经系统；应用免疫抑制剂及感染皮疽诺卡菌更容易发生血型播散[3]。神经系统感染的诺卡菌通常来源于肺部病灶，虽然人们推断诺卡菌病的播散是通过血行播散，但血培养通常难以找到诺卡菌属，这可能与其苛养性有关[4]。
本例患者肺部CT多发斑片样、结节样高密度影，存在陈旧性肺炎，肺大疱，这些都是肺诺卡菌感染的高危因素，因此推断脑脓肿中检出的诺卡菌可能为肺部诺卡菌血流播散至颅内导致，但痰涂片仅送检一次且未找到弱抗酸阳性杆菌，未送检经支气管镜肺泡灌洗液培养，痰培养和血培养仅在术前送检一次，培养结果为阴性，故不能为其提供呼吸道病原学及血行散播的依据。这显示了传统病原学培养在及时提供临床诊断证据的局限性。
3、治疗方案：
诺卡菌病根据病情严重程度及累及部位不同，可采取单药或联合方案抗诺卡菌治疗：单纯皮肤受累者可单用复方磺胺甲恶唑（TMP/SMX）或利奈唑胺，累及肺部或未累及中枢的播散型以TMP/SMX或利奈唑胺为基础的单用或联合，累及中枢者以TMP/SMX或利奈唑胺的联合治疗[5]。根据美国移植学会&实体器官移植诺卡菌感染指南,重度肺部感染、脑脓肿及播散性感染：首选亚胺培南联合阿米卡星或TMP/SMX，疗程分别为6～12个月、接受3～6周静脉给药后至少再口服治疗12个月、9～12个月[6]。
本病例中的患者由于对磺胺类药物过敏，无法使用TMP/SMX，且虽然相比其他碳青霉烯类，亚胺培南对诺卡菌抗菌活性较强，但其诱发癫痫风险也更高。本病例为脑脓肿患者，本身存在发生继发性癫痫风险，如再使用亚胺培南，其诱发癫痫风险将进一步增高。因此该患者选择美罗培南联合利奈唑胺治疗。
作为一线抗诺卡菌药物，利奈唑胺具有较强的抗诺卡菌活性及极低的耐药风险，David Lebeaux等[7]报道149株皮疽诺卡菌进行药敏试验未发现1株对利奈唑胺耐药。此外，利奈唑胺具有良好的口服生物利用度及脑膜透性，其口服生物利用度及脑脊液与血浆浓度比分别可达100%及80%[8]。但利奈唑胺存在骨髓抑制风险，且本病例患者一直存在自身免疫性贫血，为防止进一步加重贫血，在使用利奈唑胺时同时监测谷浓度，一旦出现骨髓抑制时减少药物剂量。
4、感染隐匿性：
诺卡菌性脑脓肿的体征和症状多样且不具特异性，患者可能表现为发热、头痛、脑膜刺激征、抽搐和/或局灶性神经功能障碍[9,10]。中枢神经系统诺卡菌病可能仅表现为颅内占位病变相关症状，通常不伴与感染相关的症状[11,12]。本病例中的患者术前和术后白细胞数及其他感染指标（PCT、IL-6）均处在较低值，且未见明显波动，这和通常发生细菌感染时的实验室检查的数据不相符，因此需要结合影像学检查甚至有创检查才能与其他颅内占位性疾病鉴别。
五、病例扩展
1、诺卡菌病原学特征：
属放线菌属,专性需氧菌，革兰染色阳性、弱抗酸染色弱阳性（脱色剂为1%硫酸水溶液），菌体呈分枝杆状或丝状。痰标本直接涂片革兰染色可见典型分枝菌丝，菌丝呈90°分枝角具有诊断意义。在组织中细菌易聚集形成团块或微粒，因此脓性分泌物中肉眼可见“硫磺颗粒”，取微粒物镜检阳性率高。
2、诺卡菌的流行病学特征：
广泛存在于自然环境中，非人体正常菌群，可通过呼吸道和损伤皮肤感染；肺诺卡菌病最常见，主要通过吸入细菌获得，还可发生血行播散，中枢神经系统感染是最常见的肺外感染，1年全因死亡率可高达19%~36.36%，其中中枢神经系统感染死亡率可高达50%[13、14、15]。皮疽诺卡菌是诺卡菌属中最容易引起播散性感染的亚种，占感染中枢神经系统的诺卡菌种的一半[16]。
六、病例讨论
由于诺卡菌感染无临床特异性表现，缺乏特异性血清学标志物，确诊方式主要依赖于病原学检查，细菌培养、质谱鉴定及基因测序是诊断诺卡菌感染的金标准。由于诺卡菌生长缓慢，早期行痰涂片检查对诊断肺诺卡菌感染有很强的提示作用[17]。作为微生物检验人员要充分重视细菌涂片的重要性，提升自身理论知识和技术水平，主动学习与掌握少见菌镜下形态及染色特点，帮助临床提高少见菌的发现诊断率。
因为口腔内含大量正常菌群，且诺卡菌生长缓慢，易被正常菌群所抑制，导致肺部诺卡菌痰液培养阳性率较低；对于怀疑肺诺卡菌病的患者，多次送检并延长痰培养的时间是提高阳性率的方法。除此之外，对于怀疑发生无症状血行散播的患者，应多次多部位采集血培养，并适当延长培养时间，以提高病原菌检出率。
参考文献（上下滑动）
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许新昕
西电集团医院医学检验科，检验技师，毕业于南方医科大学，从事临床微生物工作2年。
李健强
西电集团医院医学检验科，微生物组负责人，主管检验师，毕业于重庆医科大学，从事临床微生物工作7年，陕西省防痨协会检验专业委员会委员，2023年曾在北京大学人民医院检验科微生物进修。
END
作者｜许新昕、李健强（西电集团医院）
审校｜王占伟（北京大学人民医院）