2026-01-05 14:21
作者 刘帅、潘鑫
京港感染论坛
智驱融合：重构感染诊疗新范式
自2019年底新型冠状病毒（SARS-CoV-2）暴发以来，COVID-19已成为全球公共卫生领域面临的重大挑战。临床实践中，一个反复被提出却始终没有完全解答的问题是：为什么部分患者仅表现为轻症甚至无症状，而另一部分却迅速进展为重症、需要ICU救治，甚至遗留肺纤维化。
大量研究表明，疾病严重程度并非仅由病毒本身决定，而更取决于宿主免疫反应是否发生失衡。过度炎症、免疫细胞异常激活以及器官损伤之间相互放大，构成了重症新冠的病理基础。如何从免疫学角度系统解析COVID-19重症化机制，并筛选可靠的生物标志物用于疾病分层和风险预测，成为亟待解决的科学与临床问题。围绕这一核心问题，我们团队以“免疫炎症失衡—器官损伤—疾病结局”为主线，从免疫细胞、信号通路、生物标志物筛选、风险预测模型以及肠道菌群-免疫互作等多个层面开展了系列研究，力图构建一条能够解释COVID-19重症化全过程的机制链条。
一、炎症失控的上游开关：TREM通路介导的固有免疫异常激活
炎症反应的异常激活是COVID-19重症患者的免疫特征之一，其本质在于固有免疫系统的过度激活及炎症信号持续放大。髓系细胞触发受体TREM-1和TREM-2，是固有免疫系统中调控炎症反应的重要分子，但其在COVID-19中的作用此前尚不清楚。我们的研究发现：血浆中可溶性TREM-1和TREM-2在COVID-19患者中显著升高，且随疾病严重程度递增；sTREM-2水平与氧合指数（PaO₂/FiO₂）呈负相关，与CRP、PCT、IL-6等炎症指标呈正相关；在预测重症化方面，TREM相关指标的表现优于白细胞或中性粒细胞绝对计数，并不逊于传统炎症因子。这些结果提示，TREM信号通路的失衡可能是驱动髓系细胞持续促炎激活的重要上游因素，为后续炎症风暴的形成奠定基础[1]。（Ann Med. 2023;55(2):2269558）
图1：关键宿主因子TREM-2可作为COVID-19的潜在诊断生物标志物和治疗靶点
二、系统层面的证据：生物信息学揭示重症COVID-19的免疫特征图谱
在宿主所有免疫细胞中，中性粒细胞是最早响应感染、最具破坏性的炎症细胞之一。为了从整体角度解析重症COVID-19的免疫分子特征，我们进一步开展了整合生物信息学分析并结合临床样本验证。通过转录组差异分析、免疫浸润评估及加权基因共表达网络分析（WGCNA），我们发现：重症新冠肺炎患者血液中，中性粒细胞和巨噬细胞显著富集，而T细胞和NK细胞比例下降；同时与炎症反应和细胞因子生成相关的通路被持续激活；最终筛选并验证出MCEMP1、ANXA3、CD177、SCN9A等一组与疾病严重程度密切相关的关键基因，其中部分基因与中性粒细胞功能直接相关。这一研究从系统生物学层面证实，中性粒细胞过度激活是COVID-19重症化的核心免疫特征之一，并为后续机制研究提供了分子基础[2]。（J Inflamm Res. 2024; 17:1561-1576）
图2：利用生信分析和临床验证确定与COVID-19疾病严重性相关的宿主因子
三、炎症风暴的“执行器”：中性粒细胞胞外陷阱（NETs）介导的急性恶化
在明确中性粒细胞异常动员之后，我们进一步关注：中性粒细胞究竟是如何直接导致病情急转直下的？答案指向其一种特殊的功能形式—中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。我们的研究系统检测了多种NETs相关生物标志物（cf-DNA、MPO-DNA、NE-DNA、CitH3），结果显示：NETs相关指标在COVID-19患者中显著升高，并随疾病严重程度递增；多项NETs指标与炎症因子水平升高和氧合功能下降密切相关；尤其是CitH3和MPO-DNA复合物，在预测是否需要机械通气及入住ICU方面具有较高的预测价值。机制上，NETs不仅可直接损伤肺泡—毛细血管屏障、促进微血栓形成，还可作为强效炎症刺激物，进一步加剧炎症反应，推动细胞因子风暴持续放大。这一研究从功能层面揭示了：中性粒细胞并非只是“炎症参与者”，而是炎症风暴的关键执行者和放大器[3]。（J Microbiol Biotechnol. 2025 Nov 26;35:e2509004.）
图3：循环中性粒细胞胞外陷阱（NETs）作为炎症风暴的启动标志与机械通气的预测指标
四、从炎症失衡到器官损伤：肺纤维化风险的免疫学预警信号
在急性炎症阶段之后，部分新冠肺炎患者并未完全恢复，而是逐步进入肺损伤修复异常甚至肺纤维化阶段。我们围绕ARDS及肺纤维化的发生机制，系统评估了多种循环生物标志物，发现：SP-D（肺上皮损伤标志物）在ARDS及伴肺纤维化样改变的患者中显著升高；SP-D在预测重症及肺纤维化风险方面，优于CRP、PCT等传统指标；同时，IL-10（抗炎因子）水平显著升高，提示抗炎反应与组织修复过程被异常激活。进一步分析显示，巨噬细胞M1/M2极化失衡与肺损伤及纤维化进展密切相关。这提示我们：COVID-19并非“炎症越强越危险”，而是“促炎—抗炎失衡”共同决定远期器官结局[4]。（Front Immunol. 2025;16:15532）
图4：IL-10和SP-D能预测新冠肺炎患者重症化及肺纤维化发展
五、从机制到临床：构建新冠肺炎患者入ICU风险的预测模型
机制研究的最终目的，是服务于临床决策。基于上述机制研究，为实现早期精准风险分层，我们进一步通过生物信息学筛选与独立队列验证，构建了一个整合免疫基因表达谱（CD4、GZMA、TRAF3IP3）与临床凝血功能指标（D-二聚体）的入住ICU风险预测模型。该模型在训练与验证队列中均显示优异的诊断效能（AUC达0.936），且通过列线图（Nomogram）实现了个体化风险可视化。其中，CD4、GZMA与TRAF3IP3的下调反映了T细胞免疫功能耗竭与病毒清除能力下降，而D-二聚体升高则提示免疫血栓形成活跃。该模型将基础研究发现转化为临床可用的决策工具，实现了从机制探索到预后预测的跨越[5]。(Under review)
图5：CD4/GZMA/TRAF3IP3组成的风险模型优于传统的临床生物学指标
六、肠道菌群：影响全身免疫反应的“隐形调控者”
在系统炎症之外，我们进一步将视角拓展至肠道微生态。肠道菌群作为重要的免疫调节器官，其稳态直接影响全身炎症反应。通过16S rRNA测序与代谢功能预测，我们发现COVID-19重症患者肠道菌群中肠球菌属等条件致病菌显著富集，而产短链脂肪酸的共生菌（如Faecalibacterium、Roseburia）则明显减少。这种菌群失调与外周血中性粒细胞比例升高、淋巴细胞减少及CRP、PCT水平正相关。机制上，菌群代谢产物改变与肠道屏障损伤可导致微生物易位，持续激活全身免疫系统，从而加剧肺局部炎症与组织损伤。该研究阐明了肠道微生态作为远端调控节点，在COVID-19免疫病理损伤中发挥重要作用[6]。(Front Cell Infect Microbiol. 2023; 13:1274690)
图6：特定肠道菌群组成可以反映COVID-19疾病严重性和宿主免疫状态
研究总结：一条贯穿急性期到远期结局的免疫机制主线
综上，我们的系列研究从不同层面勾勒出COVID-19重症化的整体图景：
图7：总结
这些工作不仅深化了对COVID-19免疫病理机制的系统理解，更重要的是在疾病进程的不同节点鉴定了具有潜在预警价值的生物标志物（NETs组合、TREM-1/TREM-2比值、SP-D/IL-10、基因风险评分等），为实现早期识别高危患者、动态监测疾病进展、及时干预免疫失衡及评估远期肺损伤风险提供了多层次的科学依据。未来，我们将进一步开展多中心前瞻性队列验证，并探索针对上述关键节点的靶向干预策略，推动基础研究向临床精准诊疗的转化。
参考文献（上下滑动）
1.Fan R, Cheng Z, Huang Z, Yang Y, Sun N, Hu B, Hou P, Liu B, Huang C, Liu S: TREM-1, TREM-2 and their association with disease severity in patients with COVID-19. Annals of Medicine 2023, 55(2):10.
2.Huang Z, Cheng Z, Deng X, Yang Y, Sun N, Hou P, Fan R, Liu S: Integrated Bioinformatics Exploration and Preliminary Clinical Verification for the Identification of Crucial Biomarkers in Severe Cases of COVID-19. J Inflamm Res 2024, 17:1561-1576.
3.Liu W, Pan X, Fan R, Yang Y, Sun N, Hou P, Cheng Z, Huang C, Liu S, Su L: Circulating NET Biomarkers as Predictors of Inflammatory Storm Escalation and Critical Illness in COVID-19. J Microbiol Biotechnol 2025, 35:e2509004.
4.Pan X, Huang Z, Tao N, Huang C, Wang S, Cheng Z, Fan R, Liu S: Increased circulating levels of SP-D and IL-10 are associated with the development of disease severity and pulmonary fibrosis in patients with COVID-19. Front Immunol 2025, 16:1553283.
5.Pan X, Li M, Sun N, Yang Y, Li X, Hou P, Li D, Su L, Fan R, Huang Z et al: Early Prediction of Intensive Care Unit Admission in COVID-19: Development and Retrospective Validation of a Novel Risk Score. under review 2026.
6.Fan R, Liu S, Sun N, Yang Y, Deng X, Hu B, Sun C, Wen C, Li H, Cheng D et al: Gut microbiota composition is associated with disease severity and host immune responses in COVID-19. Front Cell Infect Microbiol 2023, 13:1274690.
通讯作者：刘帅
医学博士，师从国家呼吸医学中心—中日友好医院曹彬教授。山东省立医院呼吸与危重症医学科 主治医师，副研究员，硕士生导师；中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员；山东省医学会呼吸病学分会感染学组委员兼秘书，青年学组秘书；山东省转化医学学会呼吸道微生态与健康分会 常务委员；主攻呼吸感染和新发突发呼吸道传染病临床研究及诊疗；主持国家自然科学基金、省自然科学基金等多项研究项目；以第一作者及通讯作者发表论文10余篇。
潘鑫
山东第一医科大学附属省立医院硕士研究生。导师：刘帅教授；2025年研究生国家奖学金获得者；主要研究方向为COVID-19肺纤维化的生物标志物探索与重症化风险预测模型的构建；累计发表SCI论文3篇。
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作者｜刘帅、潘鑫（山东省立医院）
审校｜鲁炳怀（中日友好医院）