人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)， 即艾滋病毒，是一种逆转录病毒，感染后整合进人体的基因组中，大量破坏免疫细胞进而造成免疫缺陷。因其易于变异，对抗艾滋药物极易产生耐药性，给临床治疗和疫苗研发带来极大的困难，目前 HIV 仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，深入研究宿主与 HIV 相互作用机制有利于帮助寻找抗艾滋药物新靶点。近期，美国加州大学伯克利分校教授/厦门大学药学院讲座教授周强研究组揭示了人体细胞内的 PARP1-Siah1 蛋白信号通路对于 HIV-1 的转录调控机理。此项工作以题为The PARP1-Siah1 Axis ControlsHIV-1 Transcription and Expression of Siah1 Substrates 于 2018 年 6 月 26 日发表在 Cell Reports 杂志上。博士后于丹为该工作的第一作者。

PARP1(Poly-ADP-ribosylation polymerase1)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，可以对许多蛋白进行聚腺苷二磷酸核糖基化修饰，在DNA 损伤修复，细胞凋亡及癌症发生中发挥着非常重要的作用。而PARP1抑制剂与其他化疗药物的联合应用于治疗癌症也是癌症研究领域振奋人心的成果之一¹ 。

那么，HIV 感染人体细胞后是否会响应细胞内的聚腺苷二磷酸核糖基化修饰水平, 其基因表达是否会受到 PARP1 蛋白的调节呢？研究人员利用三种不同手段对 PARP1 的活性进行抑制：(1) 慢病毒感染介导shRNA表达敲低PARP1基因，(2)CRISPR/Cas9 敲除PARP1基因，(3)PARP1抑制剂抑制其活性；并在多种不同细胞模型中检测PARP1对于HIV-1基因转录的影响。研究结果发现，抑制 PARP1 可以有效抑制 HIV-1 基因转录，尤其HIV反式激活蛋白(Transactivator of transcription,Tat) 所控制的基因转录。

那么，PARP1 是如何影响 HIV Tat 激活的基因转录呢？Tat 是 HIV 编码的重要转录调控因子。在没有 Tat 的情况下，整合的病毒 DNA 转录不完全，只有短的 RNA 片段生成。周强教授研究组和Monsef Benkirane 研究组的前期研究同时发现：HIV-1 Tat 可以通过招募人体的关键转录延伸因子Positive transcriptional elongation factor b(P-TEFb，含有CyclinT1和CDK9两个亚基) 为核心的超级延伸复合体(Super Elongation Complex, SEC)来实现对全长HIV-1基因组的高效转录，进而在体内大量繁殖HIV^2,3。在此结论的引导下，研究人员发现 PARP1 对于HIV-1基因转录的调控是通过调节SEC复合体中一个重要的转录因子ELL2的蛋白水平，进而控制SEC复合体的形成来完成 (见图1)。并且发现 PARP1对于ELL2水平调控的详细机理是通过对其E3泛素连接酶 Siah1 在mRNA及蛋白水平上进行双重调节来实现：在mRNA水平上的调节是协同著名的转录抑制子NcoR来完成；而在蛋白水平上的调节是通过一种称为多聚ADP-核糖基化依赖的泛素化(Poly-ADP-ribosylation dependent ubiquitination, PARdU) 的蛋白降解机制实现 (见图 1) 。

此项研究首次揭示了 PARP1 通过控制细胞的核心转录复合体的形成进而调节 HIV-1 转录的分子机制，而利用 PARP1 抑制剂对 HIV-1 在体内表达的有效控制则为今后研发抗艾滋病新药提供了新的思路。