2026-06-03 18:27
作者 武星宇
京港感染论坛
智驱融合：重构感染诊疗新范式
近日，北京大学人民医院王辉团队在 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS） 发表题为 “TadA-mediated A-to-I mRNA editing rewires redox metabolism to promote dominance of epidemic Klebsiella pneumoniae clones” 的研究论文。
该研究系统解析了碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae, CRKP）中的A-to-I mRNA编辑图谱，发现高危流行克隆能够利用TadA介导的RNA编辑，在不改变DNA序列的情况下生成不同的调控蛋白异构体，重塑氧化还原代谢，从而增强细菌对氧化应激的适应能力。
该研究揭示了一种区别于传统DNA变异和耐药基因获得的细菌适应机制：病原菌可以通过RNA层面的动态编辑，快速调节代谢网络和应激防御能力。
高危CRKP克隆为何能够持续流行？
CRKP是临床感染防控中的重要挑战之一。在我国，ST11型CRKP是主要流行克隆，其中ST11-KL64亚克隆近年来逐渐取代ST11-KL47，并表现出更强的环境适应能力和致病潜力。
过去，人们更多从耐药基因获得和基因组重组等DNA层面的变化解释高危克隆的流行优势。然而，细菌在宿主体内面临动态变化的环境压力，仅依赖固定的DNA变异，可能不足以完全解释其快速适应能力。
除DNA变异之外，细菌是否还存在更加灵活、可逆的调控机制？
细菌也会“编辑”自己的mRNA
A-to-I RNA编辑是指RNA中的腺苷（A）被转化为肌苷（I）。由于肌苷在后续生物过程中通常被识别为鸟苷（G），这一过程在功能上类似于RNA层面的“A到G”变化。
研究团队整合CRKP菌株的全基因组测序和转录组测序数据，建立了适用于细菌A-to-I mRNA编辑识别的分析流程。在8株代表性CRKP菌株中，共鉴定到20个独特的A-to-I mRNA编辑事件，其中多数会导致氨基酸改变。
进一步分析发现，非ST11菌株中的编辑事件数量较多、分布较分散；而优势流行的ST11克隆虽然编辑事件较少，却保留了一组更加紧凑、保守的编辑位点。
这提示，高危CRKP克隆可能选择性保留了更有利于环境适应的功能性RNA编辑事件。
关键靶点PncR：通过代谢重塑增强抗氧化适应
在所有编辑靶点中，研究团队重点关注了一个此前功能尚不明确的AraC/XylS家族转录调控因子，并将其命名为 PncR。pncR的A-to-I mRNA编辑可使PncR第31位氨基酸由酪氨酸变为半胱氨酸，形成编辑来源的PncR-31Cys异构体。该编辑在ST11-KL47和ST11-KL64菌株中普遍存在，其中ST11-KL64的编辑水平更高，并可在氧化应激下显著升高。功能实验显示，缺少PncR-31Cys异构体的菌株抗氧化能力明显减弱，在小鼠血流感染模型中的组织载量和炎症反应也显著降低。
进一步研究发现，PncR能够直接结合并抑制参与膦酸盐代谢的 phn操纵子。与未编辑异构体相比，PncR-31Cys具有更强的转录抑制作用，有助于减少不利于抗氧化防御的代谢消耗，维持NADPH和谷胱甘肽稳态。
这些结果表明，pncR编辑能够通过调节代谢资源分配，增强CRKP对氧化应激和宿主体内环境的适应能力。
RNA编辑具有多种调控模式
为了验证这一机制是否具有更广泛的意义，研究团队进一步分析了另一个编辑靶点 dcuR。
与pncR类似，dcuR编辑也主要富集于ST11-KL64克隆，并可在氧化应激下升高。不同的是，pncR编辑主要增强特定转录因子的调控效率，而dcuR编辑更可能通过调节不同蛋白异构体的比例，帮助细菌维持适宜的代谢稳态。
这提示，A-to-I mRNA编辑可以通过不同方式精细调节细菌生理状态。
TadA是CRKP中A-to-I mRNA编辑的关键酶
研究发现，所有检测到的编辑位点均位于共同的UACG序列背景中，与TadA经典识别的tRNA底物序列高度相似。
通过构建tadA敲除和过表达菌株，研究团队发现：敲除tadA后，CRKP中的A-to-I mRNA编辑事件完全消失；而过表达tadA则显著扩大了mRNA编辑范围。
这些结果表明，TadA是肺炎克雷伯菌中介导A-to-I mRNA编辑的关键酶，其表达水平能够影响mRNA编辑的广度和多样性。
小结
该研究首次鉴定并命名了此前功能未知的转录调控因子 PncR，并进一步揭示了一条新型 TadA-RNA编辑调控轴。
这一调控轴使细菌能够在不改变DNA序列的情况下，借助灵活、可逆的RNA编辑快速调整代谢与应激反应，从而提升对环境压力的适应能力。该发现将细菌RNA编辑从一种相对分散的分子现象，进一步拓展为理解高危耐药菌流行优势的重要机制，也为靶向细菌适应能力的干预策略提供了新的思路。
文章链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2536397123
课题组主页：https://www.wanghuilab.net/
第一作者：Xingyu Wu（武星宇）
北京大学人民医院在读博士研究生，主要从事临床微生物学与分子遗传学研究，关注耐药病原菌的适应性演化及分子调控机制。以第一作者发表SCI论文2篇，获授权发明专利1项。
通讯作者：Hui Wang（王辉）
医学博士、长聘教授、博士生导师、北京大学人民医院检验科主任、耐药菌传播预警和干预技术创新转化北京市重点实验室主任。国家杰青、国家卫健委中青年突贡专家；中国医促会临床微生物分会主任委员；中华医学会微生物学和免疫学分会副主任委员；中华医学会检验医学分会常委兼临床免疫学组组长；《中华检验医学杂志》副总编辑；Microbiology Spectrum高级编委，Science Bulletin等多个杂志编委。连续四年（2022-2025）入选全球前2%顶尖科学家榜单“年度科学影响力排行榜”。研究方向：感染性疾病病原诊断、细菌耐药机制研究等。
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