2018-09-10 17:55
作者 王业明 曹彬

呼吸道病毒引起的感染发病率和病死率高,缺乏有效的抗病毒药物是主要原因。而作为目前主要的抗流感病毒药物的神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors,NAIs)存在诸多局限,改善住院流感(尤其是重症流感患者)预后令人不甚满意。近年来,多个作用于不同靶点的抗流感病毒药物在临床试验中显示更优的抗病毒效果。针对呼吸道合胞病毒和副流感病毒感染的药物也取得一定的进展。

1. 作用于流感病毒的药物
(1)法匹拉韦:又称T-705,是一种嘌呤核苷类似物的广谱抗病毒药物,对甲、乙和丙型流感病毒均具有有效抑制的广谱抗病毒药物,对其他RNA病毒也有治疗效果。该药物目前已在日本上市。日本Toyama公司完成了多项法匹拉韦治疗轻症流感的II/III临床研究,研究结果表明法匹拉韦相比于安慰剂能够明显缩短症状持续的时间,且未出现明显不良事件(研究结果未发表)。
(2)Baloxavir(S-033188):第二个在日本获批上市的新型抗病毒药物,由日本盐野义制药和罗氏公司共同开发。Baloxavir在体内代谢为活性产物S-033447,与流感病毒RNA聚合酶复合体中PA亚基结合,抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’帽状结构(CAP),阻断流感病毒mRNA的转录,进一步导致细胞内病毒初始结构无法组装成完整病毒。最近,III期RCT(CAPSTONE-1)已完成,主要疗效指标为症状缓解时间(TTAS)。研究结果显示,Baloxavir组中位TTAS为53.7h,与奥司他韦组的TTAS相似,安慰剂组为80.2h(P<0.0001)。
(3)Pimodivir(JNJ-63623872):与Baloxavir为同一作用靶点。Pimodivir可以抑制甲型流感病毒的复制,但因为甲型和乙型流感病毒的PB2帽状结合口袋结构不同,因此其对于乙型流感病毒无效。Pimodivir治疗流感患者的临床IIb期临床试验已经完成。试验结果表明,在治疗开始后的7天里,pimodivir与安慰剂相比显著降低成年甲型流感患者体内的病毒数量。
2. 作用于宿主的抗流感病毒药物
(1)DAS181(Fludase):一种独特的作用于宿主的抗流感病毒药物,通过切断人类呼吸道内的唾液酸受体来阻断呼吸道病毒传染。DAS181阻断病毒感染的方式,使得依赖唾液酸受体的病毒很难产生耐药性。该药物针对轻症流感的IIb研究结果显示,与安慰剂组相比,DAS181组病毒载量下降明显。最近完成了一项DAS181治疗免疫功能受损患者副流感病毒(PIV)感染的Ⅱ期临床试验,具体研究结果未发表,但受到美国FDA 授予的突破性疗法认定。
(2)硝唑尼特(Nitazoxanide):噻唑类广谱抗病毒药物,原先硝唑尼特研发并被批准治疗隐孢子菌感染。陆续发现硝唑尼特具有抗各种病毒的活性,包括轮状病毒、流感病毒、乙型和丙型肝炎病毒。硝唑尼特通过抑制流感病毒在细胞内的HA蛋白从内质网转运到高尔基体,并影响HA蛋白末端糖基化过程,从而达到抑制流感病毒复制的作用。IIb/III期临床研究显示硝唑尼特发病48h内给药,与安慰剂相比,可以更快地缓解流感症状。
3. 治疗其他呼吸道病毒的药物
过去10年,针对在呼吸道合胞病毒抗感染取得一定进展,共有10个疫苗和11种抗病毒药物进入临床试验,其中GS-5806和AK0529(Zivesovir)具有较大前景。这两种药物均作用于RSV病毒的F融合蛋白,抑制病毒感染上皮细胞。但自2014年完成GS-5806治疗志愿者染毒的试验发现可有效降低病毒载量和缓解呼吸道症状后,分别针对造血干细胞移植和健康成人感染RSV开展了3项研究,均未发现GS-5806可有效降低病毒载量。目前AK0529完成I期药代动力学研究,明确有效治疗浓度和选择的剂量,并在澳大利亚完成AK0529治疗婴儿感染RSV的IIa期研究,发现其可有效降低病毒载量并改善患儿的呼吸道症状。
投稿:王业明 曹彬 中日友好医院呼吸与危重症医学科
审稿:余方友 上海市肺科医院 陈宏斌 北京大学人民医院
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