感染领域的临床医生（包括呼吸与危重症医学科、感染科、重症医学科等）和临床药师更多的关注肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）对抗菌药物血药浓度的影响。重症流感患者发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）并不少见[1]，奥司他韦作为重要抗病毒药物，其血药浓度受肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）的影响关注并不多。

不禁要问，奥司他韦作为小分子药物（分子量410.4）可以自由通过血透滤过膜，那RRT治疗会不会降低其血药浓度以及影响患者预后？

笔者检索相关文献并对此问题进行解答。

奥司他韦的药代过程。

口服给药后，磷酸奥司他韦在胃肠道被迅速吸收，经肝脏或/和肠壁酯酶迅速转化为活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）。至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体内循环。相对于活性代谢物，少于5%的药物以药物前体的形式存在。活性代谢产物的血浆浓度与服用剂量成比例，并且不受进食影响（引自奥司他韦说明书）。

（图片引自[2]）

奥司他韦的排泄过程

吸收的奥司他韦主要通过转化为活性代谢产物而清除(>90%）。活性代谢产物不再被进一步代谢，而是由尿排泄。活性代谢产物达到峰浓度后，血浆浓度下降半衰期为6～10小时。超过99%的活性代谢产物由肾脏排泄。肾脏的清除率（18.8升/小时）超过肾小球滤过率（7.5升/小时），表明除了肾小球滤过外，还有肾小管分泌这一途径。口服放射性物质标记的药物研究表明少于20%的剂量由粪便排出（引自奥司他韦说明书）。

可见，奥司他韦的活性产物主要通过肾脏排泄。

奥司他韦及其活性产物可以被RRT部分清除

重症流感感染患者中，AKI是常见的并发症（17.7%-50%）[3-5],因此RRT治疗是重要的治疗手段，主要用于维持电解质平衡和清除体内代谢废物（尿素氮、肌酐等）。肾脏替代治疗模式较多（包括CVVH,CVVHD,CVVHDF,SCUF,……）,其中CVVH模式是急性肾损伤患者治疗的主要模式。肾脏替代治疗清除溶质的原理包括：弥散、对流和吸附三种方式[6]。

由于奥司他韦是小分子药物(分子量410.4)，弥散是清除小分子物质重要方式。在血浆中的奥司他韦血药浓度(下图红色部分)高于超滤液(下图绿色部分)。因此，可以从血浆中自由进入超滤液中。

肾脏替代治疗会降低奥司他韦血药浓度？

Robert E. Ariano等[7]前瞻性纳入41例疑似或确诊流感感染的成年患者，绝大多数接受奥司他韦标准治疗（75mg bid），在给药前和给药后2、4、6、9、12小时，分别检测其血浆奥司他韦及其活性产物的血药浓度。结果显示，与36例未接受RRT治疗的患者相比，接受RRT治疗的5名患者的奥司他韦血药浓度为10.3 vs 10.4 μg/L，活性产物浓度为2000 vs 404 μg/L。下图为奥司他韦活性产物血药浓度的分布。

可见，接受RRT治疗的重症流感患者奥司他韦活性产物血药浓度并未降低，甚至更高。

Alexander H. Flannery等[11]总结了奥司他韦在不同RRT模式联合或未联合ECMO治疗重症流感患者中血药浓度的研究，结果显示RRT治疗并未降低奥司他韦的血药浓度。Mulla H发现虽然使用ECMO的患者表观分布容积增加[179 (61–436)L]，但奥司他韦活性产物AUC 4346 (644–13660) ng/h/ml， Cmax509 (54–1277) ng/ml血药浓度仍明显超过IC50(0.18 µg/L)，其他研究也得出类似结果。因此ECMO治疗期间奥司他韦剂量无需调整。

对上述结果的解释：

由于绝大部分奥司他韦在肠道以及肝脏即已代谢为活性产物，且活性产物主要由肾脏排泄，因此奥司他韦的PK模型如下图所示，达到稳态后将会维持一个相对稳定的血药浓度。

我们都知道正常肾小球率过滤为80-120ml/min，而应用RRT时，根据不同的模式和设置，其超滤率基本维持在20-45ml/kg/h(低-高)，高剂量时仅相当于1个肾脏的率过滤。因此，与对照组(不应用RRT患者)比，奥司他韦活性产物AUC和血药浓度均更高。

可见，奥司他韦的使用需要根据肾小球率过滤或RRT的超滤率调整使用剂量(来源Aoki FY等)。

参考文献

[1] Gao HN, Lu HZ, Cao B, Du B, Shang H,Gan JH, et al. Clinical findings in 111 cases of influenza A (H7N9) virusinfection. The New England journal of medicine 2013;368(24):2277-85.

[2] Oh J, Lee S, Lee H, Cho JY, Yoon SH,Jang IJ, et al. The novel carboxylesterase 1 variant c.662A>G may decreasethe bioactivation of oseltamivir in humans. PloS one 2017;12(4):e0176320.

[3] Martin-Loeches I, Papiol E, RodriguezA, Diaz E, Zaragoza R, Granada RM, et al. Acute kidney injury in critical illpatients affected by influenza A (H1N1) virus infection. Critical care2011;15(1):R66.

[4] Pettila V, Webb SA, Bailey M, Howe B,Seppelt IM, Bellomo R. Acute kidney injury in patients with influenza A (H1N1)2009. Intensive care medicine 2011;37(5):763-7.

[5] Nin N, Lorente JA, Soto L, Rios F,Hurtado J, Arancibia F, et al. Acute kidney injury in critically ill patientswith 2009 influenza A (H1N1) viral pneumonia: an observational study. Intensivecare medicine 2011;37(5):768-74.

[6] 杨毅 于凯江. 重症肾脏病学. 上海科学技术出版社，2014年.

[7] Ariano RE, Sitar DS, Zelenitsky SA,Zarychanski R, Pisipati A, Ahern S, et al. Enteric absorption andpharmacokinetics of oseltamivir in critically ill patients with pandemic (H1N1)influenza. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal del'Association medicale canadienne 2010;182(4):357-63.

[8] Lemaitre F, Luyt CE, Roullet-Renoleau F,Nieszkowska A, Zahr N, Corvol E, et al. Impact of extracorporeal membraneoxygenation and continuous venovenous hemodiafiltration on the pharmacokineticsof oseltamivir carboxylate in critically ill patients with pandemic (H1N1)influenza. Therapeutic drug monitoring 2012;34(2):171-5.

[9] Mulla H, Peek GJ, Harvey C, WestropeC, Kidy Z, Ramaiah R. Oseltamivir pharmacokinetics in critically ill adultsreceiving extracorporeal membrane oxygenation support. Anaesthesia andintensive care 2013;41(1):66-73.

[10] Eyler RF, Heung M, Pleva M, Sowinski KM,Park PK, Napolitano LM, et al. Pharmacokinetics of oseltamivir and oseltamivircarboxylate in critically ill patients receiving continuous venovenoushemodialysis and/or extracorporeal membrane oxygenation. Pharmacotherapy2012;32(12):1061-9.

[11]  FlanneryAH, Thompson Bastin ML. Oseltamivir Dosing in Critically Ill Patients WithSevere Influenza. The Annals of pharmacotherapy 2014;48(8):1011-8.

供稿：王业明（中日友好医院）

            曹   彬（中日友好医院）