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【前沿速递】Arylomycin——五十年来首次发现新类别抗生素，教科书面临改写

2018-09-23 15:44

作者刘小会宁永忠

耐药菌的传播给人类的生命造成了巨大的威胁，目前已成为全球关注的话题。然而50多年来，没有发现任何一种新的具有抗革兰阴性菌活性的抗生素。2018年9月13日《自然（NATURE）》杂志又一次引爆全球，发表了一项全球瞩目的研究——Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics（Nature 2018;561:189-94）。该研究指出，arylomycin是一类天然产物，经化学优化（optimized）后得到名为“G0775”的衍生物。G0775对多重耐药革兰阴性杆菌（包括ESKAPE病原体，如肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）具有强效、广谱的抗菌活性。G0775这个名字预计会成为全球头条，有潜力为人类健康作出贡献。

Arylomycin含有一个大环三肽核，一个N端脂肽尾（紫色），一个C端羧酸（绿色）和两个酚在大环芳香族环（红色）。见下图上半部分分子结构。

紫、绿、红三部分同时修饰，得到G0775。见下图下半部分分子结构。G0775具有更强的靶亲和力和外膜穿透力，对多重耐药革兰阴性菌效力是arylomycin的500倍。

紫色部分表示N末端的脂肽尾部，红色部分表示对arylomycin核大环酚氧修饰位置，绿色表示与LepB催化赖氨酸共价结合的丁腈亲电试剂的附属位置

G0775物理化学性质仍有不确定之处。它具有前所未有的分子功能，使用一种非典型的机制来穿透外膜，抑制了关键性的细菌Ⅰ型信号肽酶。它绕过了现有的抗生素耐药机制，并保留了对当代耐多药革兰阴性临床分离株的活性。几乎全部已知抗生素都耐药的超强多重耐药菌，对G0775仍然敏感，且耐药性的发生率较低。G0775对革兰阴性致病菌的抗菌功效在体内和体外模型中得到了证实。

上图是原文表1。Arylomycin经分子改造后，G0775的MIC值大幅度降低。左侧标准菌株依次为，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸杆菌一个种、粘质沙雷菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。

上图是原文表2。肺炎克雷伯菌CDC 0106是多重耐药菌，对美罗培南MIC为64以上，对粘菌素MIC是16。G0775的MIC是0.5。

上图是原文图4。G0775在体内的活性。

a是粒缺小鼠、腿部感染。分G0775组 (n = 5 mice for E. coli and A. baumannii; n = 4 mice for K. pneumoniae and P. aeruginosa) 和vehicle组 (n = 2 mice for P. aeruginosa, n = 4 mice for K. pneumoniae, n = 5 mice for E. coli and A. baumannii)。Pretreatment相当于起点，没用抗生素。Vehicle相当于空白对照。细菌浓度是感染20hr后测定。

b是粒缺小鼠（n = 5）肺部感染KPN CDC 0106后，G0775的剂量—抗菌活性曲线。

c是Kaplan–Meier 生存分析。小鼠(n = 8)经KPN ATCC 43816腹腔感染。感染后2hr和11hr两次给予G0775。生存监测时间是84hr。

综上，Arylomycin经分子改造优化后形成G0775，它具有新的抗菌机制，为教科书所未载；对MDR GNB有较强的杀菌活性——这给面临艰苦局面的我们以很大的正性预期。未来，G0775和其他衍生物，要经历更大规模的体外药敏试验和动物试验、严格的I-IV期临床试验。期待它们有良好表现能够真正走入临床。

撰写：

刘小会北京儿童医院 药学部

宁永忠清华大学附属垂杨柳医院 检验科