2018-12-02 16:41
作者 王金祥
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）已成为世界范围内的主要慢性疾病和疾病死亡原因之一，预计到2020年将成为第三大疾病死亡原因。慢阻肺急性加重影响患者健康状况、增加住院率和导致疾病进展。慢阻肺急性加重主要由呼吸道病毒，细菌和环境污染引起，细菌导致的急性加重超过50%，但临床上很难预测急性加重是否为细菌导致。一些RCT研究证实慢阻肺急性加重患者可以从抗菌药物治疗中受益。3项RCT研究和1项RCT研究的亚组分析发现抗菌药物治疗可以提高近期临床成功率，延长距离下一次急性加重时间，而且Anthonisen I型从抗菌药物治疗中获益最多。然而，在这些RCT研究中，对照组并没用使用抗菌药物治疗，也取得了51%～81%的治疗成功率，说明有超过50%的慢阻肺急性加重患者可能并需要接受抗菌药物治疗。
2018年GOLD推荐慢阻肺急性加重的抗菌药物治疗指证为Anthonisen I型和含黄痰的Anthonisen II型，以及严重呼吸衰竭需要接受有创或无创机械通气者。然而GOLD推荐意见的证据级别并不高，医生对指南的依从性也差。实际上，慢阻肺急性加重患者普遍接受了抗菌药物治疗，抗菌药物的使用率高达85%～89%。为了更好地识别哪些慢阻肺急性加重患者可以从抗菌药物治疗中受益，很多临床指标和生物标记物被用来研究指导慢阻肺急性加重抗菌药物的使用。比较常用的指标包括Anthonisen分型，黄痰，接受机械通气治疗，C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）等。其中，PCT反映细菌感染具有较高的特异性，已经有一些应用PCT来指导慢阻肺急性加重抗菌药物治疗的研究，研究显示PCT是具有较好前景的指导慢阻肺急性加重患者抗菌药物治疗的生物标记物。
PCT是降钙素的前体，主要由甲状腺C细胞分泌，细菌内毒素，细菌感染相关的细胞因子肿瘤坏死因子和白介素6细胞因子促进PCT的分泌，病毒感染相关的细胞因子干扰素则抑制PCT的释放。静脉注射内毒素后4小时PCT开始升高，6小时后达到峰浓度，并且在8至24小时维持在平台水平，半衰期为24小时，且不受肾功能的影响。PCT的血清正常值<0.1 ng/mL，罹患全身感染时PCT浓度增加，在非细菌感染或炎症中维持在低水平，而且不受激素和免疫抑制剂治疗的影响。因此，PCT是反应细菌感染特异性较高的生物标记物，已成功应用于指导下呼吸道感染和脓毒症的抗菌药物治疗。由于细菌感染是慢阻肺急性加重的重要诱因，作为反映细菌感染的特异性生物标记物，PCT在指导慢阻肺急性加重抗菌药物治疗的研究逐渐增多，已经显示出较好的应用前景
已有的PCT指导慢阻肺急性加重和下呼吸道感染抗菌药物治疗的RCT研究，以及相关荟萃分析表明用PCT指导抗菌药物的使用可显著减少住急诊室和普通病房的慢阻肺急性加重患者抗菌药物的使用。在这些PCT指导慢阻肺急性加重抗菌药物治疗的RCT研究中，判断是否合并细菌感染的PCT临界值多定为PCT≥ 0.25 µg/L，少数研究定为≥ 0.1 µg/L。研究主要目的有的是为了减少抗菌药物的使用，或者是对比观察两组的治疗成功率，或者是是对比观察全因死亡率等负面指标。不同研究一致表明，对于慢阻肺急性加重入住急诊室和普通病房的患者，PCT指导抗菌药物的使用均能降低抗菌药物的应用，而对临床结局并无负面影响。但是，对于因病情危重入住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者，一项RCT研究用PCT指导抗菌药物启用和停用，发现PCT指导组的3个月全因死亡率增加，而抗菌药物的应用时间并未减少。提示对于病情危重需要入住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者，可能不能依据PCT值来决定是否启动抗菌药物治疗，而是需要尽早应用抗菌药物，从而较少患者全因死亡率。
PCT是反映细菌感染的特异性生物标记物，PCT明显升高支持细菌感染。但是如何判断慢阻肺急性加重是由细菌感染导致尚缺乏统一标准，如果以痰培养细菌阳性判定为慢阻肺急性加重细菌感染导致的，PCT与痰细菌培养的相关性差。不少研究把痰培养细菌阳性考虑慢阻肺急性加重是由细菌感染导致。多家研究表明，脓性痰的细菌检出率要高于非脓性痰，提示脓性痰要考虑存在细菌感染。然而，研究并没有发现血清PCT的水平在脓性痰和非脓性痰患者中存在区别。而且，不同研究均发现大多数慢阻肺急性加重患者的PCT
一项研究的亚组分析发现，PCT<0.1 ng/mL的慢阻肺急性加重非机械通气患者可以从多西环素治疗中受益，说明慢阻肺急性加重合并轻微细菌感染可能需要抗菌药物治疗。然而，并不是所有PCT低的患者均存在细菌感染，如果不加区别的常规应用抗菌药物，就会出现抗菌药物过度使用问题。近期的一项RCT研究表明，对于PCT<0.1 ng/mL的慢阻肺急性加重患者，采取首先不用抗菌药物，而后根据临床情况决定是否加用抗菌药物的策略，可以减少抗菌药物的使用，而对近期临床结局并无不良影响。
Doubin等认为将PCT反映入住ICU的慢阻肺急性加重危重患者合并肺炎的临界值定为0.1 ng/mL更合适他们的一项RCT研究以PCT值0.1 ng/mL为使用抗菌药物的临界值指导入住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者的抗菌药物启用和停用，发现初始未用抗菌药物的3个月全因死亡率在PCT组高于对照组，而ICU和住院期间抗菌药物使用时间无区别。提示住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者，早期应用抗菌药物治疗可以较少患者全因死亡率。但是，在他们研究中PCT指导组和对照组合并肺炎的比例分别高达42%和40%，合并恶性肿瘤和慢性肾功能不全需要透析的患者也分别高达8.9%和7.6%。而且，在他们的研究中，肺炎的比例比较高，还一定比例的恶性肿瘤和慢性肾功能不全需要透析的患者。进一步研究需要除外合并肺炎和免疫功能低下的患者，明确PCT是否能指导住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者的抗菌药物治疗。
虽然PCT指导慢阻肺急性加重抗菌药物的研究已经比较明确，即对于急诊和普通病房住院患者，PCT指导抗菌药物的使用可以显著降低抗菌药物的使用，而且对临床结局并无不良影响。PCT在指导抗菌药物治疗的具体实践中还存在一些问题，即使是在RCT的研究过程中，PCT指导组未遵从PCT指导者达10%～41%，理由包括患者临床情况不稳定，合并其他部位感染和检查结果迟归等。在实际临床工作中，PCT测定对医生决定采取抗菌药物治疗或抗菌药物治疗时间的影响也不大。Lindenauer等对美国505家医院的203177例慢阻肺急性加重住院患者进行分析发现89%的患者在住院期间使用了抗菌药物治疗，PCT的检测率只有5%。虽然PCT检测率高的医院在2009年～2011年间和2013年～2014年间增加了40%，但在这两个时期中抗菌药物使用率和抗菌药物的平均治疗时间并没有差异。因此，目前还没有一种临床指标和生物标记物具备足够的敏感性和特异性值得临床医生完全信赖，往往需要结合病史、体格检查和相关实验室检测做出是否应用抗菌药物的决定。在指导慢阻肺抗菌药物使用方面，PCT是最具前途的生物标记物，对于PCT指导慢阻肺急性加重患者抗菌药物治疗的界定值，以及需要住ICU的慢阻肺急性加重危重症患者能否从PCT指导抗菌药物治疗中受益还有待于进一步研究。目前看来，将PCT指导慢阻肺急性加重抗菌药物治疗的成果转化为广泛的临床实践还需要一定的时间。
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投稿人：王金祥 首都医科大学附属北京潞河医院
审稿人：曹 彬 中日友好医院
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