2018-12-02 16:53
作者 宁永忠
岁末天寒，万物蛰静。感染病领域却相反，热闹非凡。12月月初CID发布文章，IDSA官方声明不认可SSC2016指南，一时天下哗然、舆论沸腾。笔者细看原文，大旨可思！果然是IDSA，真知灼见、严谨求实。当然也有细节是吹毛求疵（比如微生物学部分），而有的后续证据补充，则事后诸葛、不必苛责。IDSA声明这一个炸弹我们先放在一旁。笔者这里给大家介绍另一篇文章，也引起一定的争议。国内认为是“颠覆概念”。
题目：MIC-based dose adjustment: facts and fables（基于MIC的剂量调整：事实和杜撰）。
作者：一作兼通讯作者是Johan W. Mouton，任职于荷兰Erasmus医学中心医学微生物学与感染病学部门。其他5位作者来自荷兰、西班牙、瑞典和澳大利亚。
著录：Mouton JW, Muller AE, Canton R, Giske CG,Kahlmeter G, Turnidge J. MIC-based dose adjustment: facts and fables. JAntimicrob Chemother. 2017 Dec 5. doi: 10.1093/jac/dkx427. [Epub ahead ofprint]
摘要：近年来，若干出版文献描述了基于抗微生物药物MIC值进行的抗生素个体化治疗优化的过程。多数方法包括：治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），单一MIC值加相关PK/PD参数来优化抗微生物药物暴露剂量、优化抗细菌效果。然而，使用单一MIC值是不恰当的。首先，常规实验室测试MIC的准确性（accuracy，亦即精确性）不够，MIC试验内在的方法学变异性（inherent assay variation）导致结果不足以指导剂量调整。第二，无论使用何种方法，必须考虑MIC的变异。如果基于TDM和MIC来调整剂量，必须考虑MIC以防止剂量偏低。本文将呈现出这些难题，并给出临床实践时的一些方式。
正文的关键信息（建议阅读原文全文）：
1.MIC代表了什么？此处作者提到这是体外的标准化实验。而实际感染部位，细菌浓度会比实验高，细菌生长也不同于体内生长。
2.MIC的准确性（accuracy）意味着什么？作者提到，实验室内重复实验有0.3-0.5 个log2的变异。而实验室间是0.5-1个。由此国际标准中以1个2倍稀释为实验变异。也就是说A结果与B结果相差一倍，可以认为结果一样。
3.同种不同株的生物学变异。此处提到了野生株（wild type，WT）、流行病学界值（epidemiological cut-off，ECOFF）
4.MIC结果的变异：来自生物学变异、方法学变异（assay variation），后者为主。
5.MIC和PK/PD的关系。具体内容是临床细菌学常识（PK/PD折点的来源），笔者不必展开。此节是本文的基轴，因为从这里开始，文章逐渐讨论了基于MIC的剂量调整，而其理论依据是PK/PD。作者认为，对某一种疾病整体，药效学达标是准确的；而对于个体，这将不再准确。
6.MIC、TDM和剂量调整。作者提到，近年来TDM大量应用，数篇文献揭示出特定人群很难达到PK/PD目标——主要原因是清除率增加。作者认为，基于上述MIC结果的变异，根据MIC结果进行药物调整会导致药物剂量偏低。因此建议，即使MIC只有2倍的变异，PK浓度也应该有4倍变化，因为PK/PD目标（如AUC/MIC）是4倍变化。
7.基于MIC的实践指南（practice guidance）
首要的（注意此处是first，不是firstly），要以分布（distribution）的观点来考虑MIC。原文给出了图示如下，一目了然。笔者体会，您拿到一个具体MIC结果时，要放在一个分布的时空背景（图示）中理解——这样方法学变异、生物学变异、患者体内的特有变化、实际操作波动等，都会涵容并包、不出方外。
作者将MIC分布分成三种情况：WT（空白）、低水平耐药（斜线）、高水平耐药（黑色）。并以此为基础，讨论了下列4种情景。
7a.结果在WT区（空白区）。此时意味着ECOFF可以作为PK/PD目标。
7b.结果刚刚超过ECOFF（斜线区左侧）。此时基于实际操作的波动、方法学变异等因素，建议两个2倍数值为PK/PD个体化目标。作者强调：这没有共识，目的是扩大安全边界。
7c.结果肯定不在WT范围，也远远超过临床折点。此时没有机会调整药物浓度，基于MIC的治疗不再是一个选择。
7d.这是前两种情况的交集。左图分布不太可能。右图分布有可能。就是一个低水平耐药菌，其测试MIC落在WT范围内（边缘）。尚不确知具体的比例，具体药物与菌种对应也各不相同。作者强调，这是需要进一步研究的地方。
基于上述分析，作者汇总建议形成表格如下。
表 不同情况下达标MIC的建议性解释
MIC | 达标解释 |
在WT区域，≤ ECOFF | ECOFF |
> ECOFF | MIC基础上提高2个稀释度a |
a，实际提高倍数可以高于或低于2。这取决于实验室能力、具体药物菌种组合分布。
笔者按：
1.全文学习后，笔者觉得并不存在“颠覆概念”的观点。只是对一贯的专业思路的反思、细化。
2.这是几位西方作者的专家观点。专家观点在西医循证医学体系中，是证据级别最低的证据，建议仅供参考。所以，不必夸大。
3.原文讨论充分、逻辑明确、观点清晰，所以结论值得重视。当然也需要进一步获得客观证据来证实或证伪。
4.结论不是“不能依赖MIC来调节药物剂量”。而是要作精细化分析，因应具体情况不同而有具体差异。
5.对于国内现实，因为TDM没有普遍展开，所以基于MIC精细调整药物剂量，可能有个别患者有此经历；但作为整体性的、系统性的临床行为，就笔者所知还是空白。因此，就国内普遍情况，基于MIC精细化调整剂量还不是现实。换句话说，西方专业领域反思，是既证之后（他们普遍TDM的药物也不多，国内是一个都没有）；而我们的现实，尚在未证之先。他们是彼岸回首，我们是此岸遥望。当然类似反思对我们未来会大有助益。退一步讲，国内大多数抗生素的使用还没有微生物学导向，感染性疾病诊治防控还没有微生物学思维，所以类似基于MIC的剂量调整，只是水中望月——真的很美......
投稿人：宁永忠 北京市垂杨柳医院
责任编辑：曾吉 杨青
