2018-12-02 16:55
作者 徐晓刚
血液标本分离利奈唑胺耐药头状葡萄球菌：--
一种不容忽视的凝固酶阴性葡萄球菌
徐晓刚
近年来我国江浙沪等长三角地区先后出现利奈唑胺耐药头状葡萄球菌引起的血流感染病例。该类细菌多为甲氧西林耐药菌株，对多数抗菌药物耐药，对万古霉素等糖肽类药物敏感，对利福平及复方新诺明有较好的敏感性。对该类头状葡萄球菌进行耐药机制研究，发现均有23S rRNA基因突变，其中大部分菌株携带cfr基因。有留置深静脉导管或有其他植入物的患者，尤其较长时间使用利奈唑胺者，应加强此类耐药菌的监测。
头状葡萄球菌（Staphylococcus capitis）亦称头葡萄球菌，为人类皮肤正常菌群，因在头部皮肤多见而得名，属凝固酶阴性葡萄球菌，遗传进化分析显示该菌与表皮葡萄球菌亲缘关系较近。该菌1975年首次报道，和多数凝固酶阴性葡萄球菌相似，虽然作为条件致病菌偶可引起皮肤软组织感染、血流感染等感染性疾病，因致病性低，且对β内酰胺类、氨基糖苷类、红霉素类等多数抗菌药物敏感，表现“柔弱”，多数时间和人类“和平相处”，长期以来并未受到临床重视。近年因该菌引起的血流感染报道增多且对利奈唑胺耐药率高而备受关注[1-6]。利奈唑胺是一种新型化学合成的抗菌药物，对临床上重要的敏感和耐药革兰阳性菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）以及多重耐药性结核分枝杆菌均有良好活性，是目前治疗MRSA、VRE等临床耐药革兰阳性菌感染的重要药物。随着该药的广泛应用，各类细菌对其耐药的报道日益增多。
近年，我国浙江、江苏及上海地区已先后出现利奈唑胺耐药头状葡萄球菌引起的血流感染病例[1-4，6]。ICU病房患者多见，多数患者有留置深静脉导管或其他植入物。有限病例的临床资料显示，患者在分离出利奈唑胺耐药头状葡萄球菌之前均曾因肺部感染，反复发热，而接受了美罗培南、酶抑制剂复方制剂等广谱抗菌药物的治疗，部分患者在应用利奈唑胺治疗长达两周后血培养方检出利奈唑胺耐药头状葡萄球菌，在更换万古霉素、利福平等敏感药物治疗后体温下降。有1例患者病程中未曾接受利奈唑胺治疗，在分离到利奈唑胺耐药头状葡萄球菌菌株后更换了深静脉导管，未使用新的抗菌药物，24小时后体温下降至正常，提示此类耐药菌的致病性并无明显增强[6]。目前临床分离的利奈唑胺耐药头状葡萄球菌与国外早年报道的菌株有很大不同，多为甲氧西林耐药菌株，与其他MRCNS相似，此类菌株对庆大霉素、左氧氟沙星、磷霉素、红霉素及四环素类等多数抗菌药物亦耐药，对万古霉素、替考拉宁等糖肽类药物均敏感，对利福平及复方新诺明也有较好的敏感性[1-6]。
耐药机制研究结果显示，国内分离利奈唑胺耐药头状葡萄球菌均有23S rRNA基因突变，其中大部分菌株携带cfr基因，尚未发现携带外排泵基因optrA的菌株。通过对临床株23S rRNA基因测序峰图比较及23S rRNA基因变异百分比分析发现，变异位点测序峰图呈单一峰，或23S rRNA基因变异百分比高者，提示其该变异位点所有23S rRNA基因拷贝均发生突变或多数拷贝发生变异，利奈唑胺MIC通常较高。变异位点测序峰图呈现诸如T/G碱基双峰，或23S rRNA基因变异百分比较低者，提示这类菌株仅有少部分23S rRNA基因拷贝发生突变，它们的利奈唑胺MIC相对较低，表明23S rRNA基因耐药突变累积可使利奈唑胺MIC升高[4,6]，与国外文献报道相符。同时有23S rRNA基因突变，又携带cfr基因的头状葡萄球菌临床分离株利奈唑胺MIC≥ 256mg/L，较单纯23S rRNA基因突变耐药株高，此现象表明cfr基因在头状葡萄球菌利奈唑胺耐药性形成中具有重要作用。此外，这些耐药株在23S rRNA第V功能区外还有多个突变位点[6]，这些突变位点是否与耐药相关有待证实。此类细菌对其他药物耐药与其获得含有多种耐药基因的SCCmec相关[5]。
总之，曾经“柔弱”的头状葡萄球菌已今非昔比，对有留置深静脉导管或有其他植入物的患者，尤其较长时间使用利奈唑胺者，应加强此类耐药菌的监测。上述易感患者如有导管相关感染可能，应分别通过外周静脉及深静脉留置导管采集血标本进行培养，如病情允许可拔除或更换导管，并取导管尖端及皮下段进行培养以尽早明确病原诊断，并根据药敏结果选用抗菌药物。此外，鉴于部分研究显示同一医院或同一病房分离的利奈唑胺耐药头状葡萄球菌的PFGE谱型相同[4,6]，提示存在克隆传播甚至小爆发可能，故应加强消毒、隔离，控制其传播。部分上海和杭州地区分离的菌株PFGE谱型也相关[1,4,6]，表明此类耐药菌已跨地域传播，尚未发现此类耐药菌的地区也应警惕该菌的输入性传播。
参考文献
1. Cai JC, Hu YY, Zhang R, et al. Linezolid-resistant clinical isolates of meticillin-resistant coagulase-negative staphylococci and Enterococcus faecium from China [J]. J Med Microbiol, 2012, 61(Pt 11):1568-1573.
2. Yang XJ, Chen Y, Yang Q, et al. Emergence of cfr-harbouring coagulase-negative staphylococci among patients receiving linezolid therapy in two hospitals in China [J]. J Med Microbiol, 2013, 62(Pt6): 845-850.
3. Huang Y, Xu Y, Liu G, et al. Emergence of linezolid resistance in a clinical Staphylococcus capitis isolate from Jiangsu Province of China in 2012 [J]. J Thorac Dis, 2014, 6(5): E48-53.
4. Tian Y, Li T, Zhu Y, et al. Mechanisms of linezolid resistance in staphylococci and enterococci isolated from two teaching hospitals in Shanghai, China[J]. Bmc Microbiology, 2014, 14(1):292.
5. Cameron DR, Jiang J-H, Hassan KA, Elbourne LDH, Tuck KL, Paulsen IT and Peleg AY (2015) Insights on virulence from the complete genome of Staphylococcus capitis [J]. Front. Microbiol. 6:980.
6. 杨洋, 吴湜, 郭燕,等. 血液分离利奈唑胺耐药头状葡萄球菌耐药性及相关临床特征分析[J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(4):382-386.
作者信息
作者单位：
复旦大学附属华山医院抗生素研究所，卫计委抗生素临床药理重点实验室，上海 200040
作者简介：
徐晓刚（1969.4~ ），男，博士，主任医师，主要从事细菌性感染诊治及耐药机制研究
通讯作者：
徐晓刚：E-mail：xuxiaogang@fudan.edu.cn
