影响肠道菌群的高通量药物筛查

为了系统地研究药物与人体肠道细菌的相互作用，研究人员监测了37℃厌氧环境下1197种化合物（包括835种人体靶向药物，156种抗菌药物和88种抗病毒或真核生物药物，图1a）对40种代表性肠道菌的生长影响，并将显著减少一种或一种以上细菌生长的药物归类为抗共生活性的药物。结果显示，78％的抗菌药物具有抗共生活性（anticommensal activity）。然而27％的非抗菌药物在药物筛查中也显示积极的抗共生活性（anticommensal activity），超过一半的抗病毒或真核生物药物具有抗共生活性（anticommensal activity）。值得关注的是24％的人体靶向药物具有抗共生活性（anticommensal activity），其中40种药物至少影响10种菌种，14种药物从未报道过有直接抗菌活性（图1b）。不同菌种对药物的反应也不尽相同，健康个体中相对丰度较高的菌种对人体靶向药物的敏感性更高（图1c）。

图1. 市售药物对代表性肠道菌群生长影响的系统分析

体外药物筛查的剂量相关性和有效性

研究人员尝试解决筛选浓度（20μM）与体内药物生理浓度的差异问题。根据文献中药物排泄模式推断药物在结肠中的浓度和基于药物日剂量推断药物在小肠中的浓度，然后与20μM筛选浓度进行比较。结果发现，20µM的筛选浓度低于体内药物估计浓度中位数，而具有抗共生活性（anticommensal activity）的人体靶向药物在血浆和小肠中的浓度更低（图2a）。若筛选浓度更高，这些药物将抑制更多的肠道菌群。同时稀疏性分析（rarefaction analysis）（图2b）也表明，如果测试更多的肠道菌群，抗共生活性（anticommensal activity）人类靶向药物的比例将增加。

图2. 抗共生活性人体靶向药物的剂量评估

与临床数据的一致性支持生理相关性

研究中的体外试验结果与体内临床队列研究数据有着高度一致性。根据Anatomical Therapeutic Chemical（ATC）分类，选用质子泵抑制剂（protonpump inhibitors，PPIs）的研究，发现服用质子泵抑制剂患者体内菌群变化与该类药体外抑菌数据一致（图3a）。另外，抗共生活性（anticommensal activity）人体靶向药物在临床上出现类抗生素副作用的概率更高，而服用安慰剂的患者没有观察到显著差异，说明非抗菌药物类治疗的临床患者出现不良反应概率可以反映非抗菌药物类对肠道菌群的影响（图3b）。

图3. 抗共生活性人体靶向药物的临床队列研究

抗共生活性人体靶向药物的特点

抗代谢药、抗精神病药和钙通道阻滞剂更能抑制肠道菌群。有趣的是，抗精神病药的靶标是大脑中的多巴胺和血清素受体，而这些受体在细菌中是不存在的，直接抑制细菌可能不仅仅是抗精神病药的副作用，更可能是其作用机制的一部分。此外，研究观察到抗共生活性的药物富有活性硝基，这一化学基团可能赋予了这些药物一定的抗菌活性。

非抗菌药物类的使用可能促进抗菌药物耐药性的产生

因野生型大肠杆菌是临床上最常见的耐药肠道菌种之一，研究人员选用一种携带TolC耐药基因的大肠杆菌菌株来研究菌群对抗菌药和非抗菌药耐药性机制的相关性。结果发现，缺乏TolC的大肠杆菌对抗菌药和非抗菌药都更加敏感（图4a），值得注意的是，这两种药物的耐药性是由常见的耐药机制而不是特殊的耐药机制所导致的，进一步的大肠杆菌全基因组过表达文库筛选结果显示，与抗菌药物耐药性相关的蛋白，同样对非抗菌药物类也耐药（图4b）。因此，抗菌药物和人体靶向药物的耐药机制是有重叠的，非抗菌药物类的使用可能促进细菌耐药性的产生。

图4. 抗菌药物与非抗菌药物类人体靶向药物的耐药相关性

投稿：张  嵘  浙江大学医学院附属第二医院检验科

审稿：余方友 上海肺科医院

         陈宏斌 北京大学人民医院