2019-06-26 20:20
作者 李天萌 吕媛
2018年10月，美国食品药品监督管理局(FDA，Food and Drug Administration)批准了一种新型四环素类抗生素——omadacycline[1]。Omadacycline是一种新型氨甲基环素类抗生素，可每日一次静脉注射或口服，对革兰阳性和革兰阴性的需氧菌、厌氧菌及非典型病原体均表现出抗菌活性，体内和体外研究都表明omadacycline不受细菌造成四环素抗性的外排泵和核糖体保护机制影响，从而可以有效对抗包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA，methicillin-resistant Staphylococcus aureus)在内的常见社区获得性感染的病原菌。
该药物的两项全球性三期双盲临床试验结果已于2019年2月发表于新英格兰杂志，一项比较了omadacycline与利奈唑胺治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI，acute bacterial skin and skin-structure infections)的疗效[2]，另一项比较了omadacycline与莫西沙星治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP，community-acquired bacterial pneumonia)的疗效[3]。两项试验都使用非劣效性分析，非劣效界值10%、把握度(power)分别为90%和80%。结果显示，在治疗ABSSSI方面，omadacycline不劣于利奈唑胺并且具有相似的安全性；在治疗CABP方面，omadacycline不劣于莫西沙星。
急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的发生率及严重程度的不断增加给医疗保健系统造成了相当大的负担，革兰阳性细菌是ABSSSI最常见的病因，特别是金黄色葡萄球菌。抗生素耐药菌株使得皮肤感染的有效管理更加复杂化。一项三期临床试验比较了每日一次的omadacycline与每日两次的利奈唑胺治疗成年人ABSSSI的疗效与安全性[2]。研究者将成年人ABSSSI患者随机分为两组（比例为1：1），分别接受omadacycline治疗（每12小时静脉注射100mg，两次之后每24小时静脉注射100mg）和利奈唑胺治疗（每12小时静脉注射600mg），3天后可以过渡为口服（omadacycline每24小时300mg，利奈唑胺每12小时600mg），总共治疗7至14天。试验以48-72小时的早期临床反应作为主要终点，以最后一次给药后7至14天研究者评估的临床反应作为次要终点。
在改良意向性治疗人群(Modified intention -to -treat population)中，omadacycline组（316例）的早期临床反应不劣于利奈唑胺组（311例），有效率分别为84.5%和85.5%（差异-0.7个百分点，95%置信区间[CI]为-6.3~4.9）；omadacycline组的研究者评估的临床反应同样不劣于利奈唑胺组，有效率分别为86.1%和83.6%（差异2.5个百分点，95%置信区间[CI]-3.2~8.2）；符合方案人群中有效率分别为96.3%和93.5%（差异2.8个百分点，95%置信区间[CI]-1.0~6.9）。两组试验药物对于甲氧西林敏感和甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌感染的疗效相似。不良反应发生率omadacycline组为48.3%，利奈唑胺组为45.7%。两组患者中最常见的不良反应均为胃肠道反应，发生率分别为18.0%和15.8%。
Table1 ABSSSI试验中治疗后根据基线病原体评估的临床反应（微生物学调整治疗人群）
社区获得性细菌性肺炎是导致所有年龄组住院和死亡的最常见感染，尤其是老年。研究显示，Omadacycline对引起CABP的病原体具有体外活性，包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和非典型病原体（嗜肺军团菌、肺炎支原体和肺炎衣原体）；Omadacyline在小鼠肺炎模型中表现出对于肺炎链球菌的活性并且可以在人类肺组织中达到并保持较高浓度。一项三期临床试验比较了每日一次的omadacycline与莫西沙星治疗成年人社区获得性细菌性肺炎的疗效与安全性[3]。研究者将成年人CABP患者（肺炎严重指数Ⅱ级、Ⅲ级或Ⅳ级）随机分为两组（比例1：1），分别接受omadacycline（每12小时静脉注射100mg，两次之后每24小时静脉注射100mg）或莫西沙星（每24小时静脉注射400mg）治疗。3天后可以过度为口服（omadacycline每24小时300mg或莫西沙星每24小时400mg），总共治疗7至14天。试验以早期临床反应作为主要终点，以最后一次给药后5至10天研究者评估的临床反应作为次要终点。
改良意向性治疗人群包括omadacycline组386例和莫西沙星组388例。Omadacycline组的早期临床反应不劣于莫西沙星组，有效率分别为81.1%和82.7%（差异-1.6个百分点，95%置信区间[CI]为-7.1~3.8）；研究者评估的治疗反应率方面omadacycline组同样不劣于莫西沙星组，有效率分别为87.6%和85.1%（差异2.5个百分点，95%置信区间[CI]为-2.4~7.4）。Omadacycline组和莫西沙星组的不良反应发生率分别为41.1%和48.5%，其中发生率最高的是胃肠道反应（10.2%和18.0%），两组间差异最大的是腹泻（1.0%和8.0%）。Omadacycline组未发生艰难梭菌感染，而莫西沙星组有2.1%的患者发生了艰难梭菌感染。试验期间发生了12例患者死亡（omadacycline组8例，莫西沙星组4例），死亡原因包括肺炎或呼吸系统受损的进展、医院获得性肺炎、心血管事件和癌症，但并未对两组患者死亡数之间的差异做出解释。
Table2 CABP试验中治疗后根据基线病原体评估的临床反应（微生物学调整治疗人群）
两项试验都满足了高质量临床试验的全部条件，FDA批准了omadacycline用于治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染和社区获得性细菌性肺炎。Omadacycline对于ABSSSI和CABP的疗效均不劣于对照组，尽管如此，omadacycline相较于现有的药物而言并没有明显优势。在ABSSSI试验中，单一革兰阴性菌感染的患者被排除在外，因此未能检测omadacycline对于革兰阴性菌的抗菌活性。在社区获得性细菌性肺炎试验中，疑似耐药病原体感染的患者被排除在外，因此omadacycline对于多重耐药病原体感染的作用尚不明确。Omadacycline除了对引起社区获得性肺炎的典型菌有效外，还对一些非典型病原体如嗜肺军团菌、肺炎支原体等具有抗菌活性。此外，omadacycline不与β内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类和氟喹诺酮类药物发生交叉耐药。
Omadacycline作为一种最新的候选药物，在碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌和不动杆菌属细菌感染的治疗方面还是给人们带来了一些希望，但仍需更多高质量的临床试验以探究其真正的价值。
参考文献
1.Chambers, H.F., Omadacycline - The Newest Tetracycline. N Engl J Med, 2019. 380(6): p. 588-589.
2.O'Riordan, W., et al., Omadacycline for Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections. N Engl J Med, 2019. 380(6): p. 528-538.
3.Stets, R., et al., Omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia. N Engl J Med, 2019. 380(6): p. 517-527.
作者：李天萌 吕媛 北京大学临床药理研究所
审阅：陈宏斌 北京大学人民医院
