2019-07-01 20:05
作者 张艳君
由Francis Collins教授于 2019年5月7日发布于美国国立卫生研究院博客主页的主任专辑。
文章开头选用了两张图片，左侧图片是生命的密码——遗传物质，右侧图片是一位美丽可爱的小姑娘。
图片作者：Getty Images (左); Jenny Siegwart (右)
描述的事件是快速全基因组测序帮助医生诊断塞巴斯蒂安·曼努埃尔（Sebastiana Manuel）患有Ohtahara综合征，这是一种导致癫痫的神经系统疾病。她的数据现在正被用于加快诊断其他出生时患有不明原因疾病的儿童。
早在2003年4月，国际人类基因组计划(International Human Genome Project)成功完成年人类DNA蓝图的第一个参考序列时，美国对第一个人类参考序列的贡献估计花费了4亿美元，我们希望此项成本会迅速下降，速度会加快。从那以后我们走了很长的路。一项新的研究表明，全基因组测序结合人工智能(Artificial Intelligence，AI) 现在可以在不到24小时内用于诊断重症婴儿的遗传性疾病。
Francis Collins认为在地球的历史上，没有任何其他技术在速度和可承受性方面经历过如此程度的进步。与此同时，DNA序列技术已经达到了惊人的高精确度。“更快、更好、更便宜”这句由来已久的格言已经被打破——在过去16年的进步中，这三项都得到了极大的提升。
对患有神秘病症的婴儿来说，快速诊断至关重要，因为它能使他们在出生后尽快接受可能挽救生命的干预措施。美国国立卫生研究院资助的研究人员在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上发表的一项研究中，描述了一种高度自动化的基因组测序管道的开发，能够比常规方法更早地向焦虑的父母和卫生保健专业人员提供诊断[1]。
在新的研究中, 由加利福尼亚州圣地亚哥瑞迪儿童基因组医学研究所斯蒂芬•金斯默尔领导的研究小组描述了一种加速过程每一步的简化方法, 从而通过更少的体力劳动在平均时间大约20小时获得全基因组测试结果。他们提出，该系统可以使用一个基因组测序仪每周为30名患者提供答案。
Kingsmore的团队使用特殊的微珠，用少量的劳动力更快地分离出DNA。该方法将样品制备时间从10小时缩短到不足3小时。然后，使用最先进的DNA测序仪对这些样本进行测序，在15.5小时内获得高质量的全基因组数据。
为了加快分析速度，Kingsmore的团队利用了一种名为MOON的机器学习系统。该自动化平台使用人工智能对所有数据进行筛选，以寻找可能导致疾病的变异。
研究人员将MOON与一个临床语言处理系统配对，该系统允许他们在几秒钟内从孩子的电子健康记录中提取相关信息。该机器学习系统将患者的特定信息与科学文献中13000多种已知遗传疾病的数据结合起来，可以在5分钟或更短时间内从450万个潜在变异中找出可能导致疾病的突变!
为了对该系统进行测试，研究人员首先对101名患有105种曾经诊断过的遗传性疾病的儿童样本进行了评估，评估了该系统做出正确诊断的能力。在几乎每一个案例中，自动诊断都与之前通过更冗长和费力的专家手工解释得出的结论相吻合。
研究人员测试了该自动化系统，以帮助重症监护室的7名重病婴儿和3名此前确诊的婴儿进行诊断。他们的自动化系统可以在不到20小时内做出诊断。相比之下，最快的人工方法通常需要48小时。
该系统对7名婴儿中的3名进行了快速诊断，没有返回任何假阳性结果。这些诊断平均节省了22个多小时。在每个病例中，早期诊断直接影响着这些儿童接受的治疗。这一点很关键，因为对于患有癫痫、代谢异常或免疫缺陷等严重且无法解释的症状的幼儿来说，时间至关重要。
当然，人工智能可能永远不会取代医生和其他医疗服务提供者。Kingsmore指出，基于基因组解释的卫生保健决策也将继续需要熟练医生的专业知识。
尽管如此，如此快速的自动化系统将被证明是非常有用的。例如，该系统可以提供即时的临时诊断，使专家能够将注意力集中在更困难的未解决案例或其他需要上。在专家人工解释无法提供答案的许多情况下，它也可能被证明有助于重新评估证据。
自动系统还可用于在许多仍未解决的案例中定期重新分析数据。考虑到研究人员每年都在继续发现数百种与疾病相关的基因和数千种变异，跟上这种重新分析的步伐是一项特别的挑战。希望在未来的几年里，全基因组测序、人工智能和专家护理的结合将使许多重症婴儿及其家庭的生活发生翻天覆地的变化。
2018年11月，南方科技大学副教授贺建奎通过对人类胚胎基因进行编辑的事件。一对双胞胎的基因经过修改，出生后她们能天然抵抗艾滋病。这件事不仅在医学界引起争论，同时也引起社会各方舆论。多数是持反对意见，认为其做法违反伦理。122位国内科学家在微博发布“科学家联合声明”，表示坚决反对和强烈谴责。国家卫健委对此事件的态度是：认真调查核实，依法依规处理。贺建奎在位于香港的第二届人类基因组编辑国际峰会会场上发表演讲，向公众致歉，并对自己的研究过程进行披露。
针对这件事当时出现很多激进的声音，建议完全禁绝对人类生殖细胞进行基因编辑的任何研究和实践，认为有可能导致“优胜劣汰”。
该事件系为追逐个人名利，是应该受到谴责和批评。但如果是为了宝宝的健康呢？是否以包容的心态接受呢？如果胎儿患有隐性遗传病，或者现阶段无法治疗的疾病，那么将其带到这个世界就是一种残忍的行为。可能有人说，可以提前做基因筛查，避免非健康宝宝的出生，可是夫妻双方的基因是确定的，怀上健康宝宝的概率也是确定的，如果胎儿不健康，进行人流手术，可以尝试备孕第二胎、第三胎，可是女性每流产一次，怀孕成功的概率都在降低，有的女性甚至在人流第一胎后无法再怀孕。所以未来是否可以恰当合理的通过基因手段对非健康胎儿进行干预，个人认为是值得探讨的问题。
[1] Diagnosis of genetic diseases in seriously ill children by rapid whole-genome sequencing and automated phenotyping and interpretation. Clark MM, Hildreth A, Batalov S, Ding Y, Chowdhury S, Watkins K, Ellsworth K, Camp B, Kint CI, Yacoubian C, Farnaes L, Bainbridge MN, Beebe C, Braun JJA, Bray M, Carroll J, Cakici JA, Caylor SA, Clarke C, Creed MP, Friedman J, Frith A, Gain R, Gaughran M, George S, Gilmer S, Gleeson J, Gore J, Grunenwald H, Hovey RL, Janes ML, Lin K, McDonagh PD, McBride K, Mulrooney P, Nahas S, Oh D, Oriol A, Puckett L, Rady Z, Reese MG, Ryu J, Salz L, Sanford E, Stewart L, Sweeney N, Tokita M, Van Der Kraan L, White S, Wigby K, Williams B, Wong T, Wright MS, Yamada C, Schols P, Reynders J, Hall K, Dimmock D, Veeraraghavan N, Defay T, Kingsmore SF. Sci Transl Med. 2019 Apr 24;11(489).
作者：张艳君 上海长海医院
审稿：余方友 上海肺科医院
