2019-11-20 23:20
作者 陈凤宁
2019年11月16日上午，在主会场进行了大会报告，海峡两岸的七位感染性疾病学专家们为与会学者奉献了一场精彩纷呈的学术盛宴。报告由曹彬教授、王辉教授和薛博仁教授主持。
大会报告伊始，来自中国台湾大学附设医院的薛博仁教授以“血流感染快速诊断新技术”为题，介绍了一些新型的快速检测方法。在血流感染实验室诊断流程中，临床微生物检验的快速准确的阳性报告至关重要。他以台大医院所使用的FilmArray 为例，“FilmArray作为一种新型的感染病诊断试剂盒，不仅可以短时间内从血培养阳性标本中直接检测27种病原菌，而且可以鉴定一些常见的耐药基因mecA、van A/B、KPC，但是这27种病原菌并不能覆盖血流感染的所有病原菌。而GenMark’s ePlex BCID Panel相对于FilmArray来说可以覆盖更多的病原菌。” 因此薛教授强调，临床中所进行具体的检测需要结合自身医院的需求来选择。
然后他又介绍了利用NG-Test Carba 5可以快速检测碳青霉烯类药物的耐药基因的方法，那么能否直接从全血中进行病原菌核耐药基因的鉴定呢？薛教授娓娓道来：“T2 Biosystems由于不需要血流培养，可以大大节省周转时间。通过利用传统的菌落培养鉴定结合质谱、FilmArray、Carba 5等新型诊断技术，临床医生在血培养报阳的当天即可获得比较必要、全面的信息。”
在血流感染的二代测序（Next-generation sequencing, NGS）检测方面，薛教授指出检测过程不仅需要前期核酸的处理平台，更需要准确的生物信息学分析。以台大医学院附设医院为例，通过对53例血流感染的直接NGS检测和传统血培养结果相比发现，两种方法的结果相符率不是很高，因此临床医生需要结合临床病例，对NGS结果好好解读。
最后他强调，任何新型的诊断技术都必须以微生物实验室扎实的基本功为基础，微生物传统技术方法、基础建设的成功必然是任何新型检测技术的不竭动力源泉。
第二位报告的专家是来自中国香港城市大学的陈声教授，他进行了《碳青霉烯耐药和高毒力肺炎克雷伯菌：临床和分子流行病学》的精彩报告。他强调CRKP在中国大陆的发生率相比于中国香港高，上升速度快，而且从广泛定植的正常菌群到快速发展为临床上重要的致病菌。临床上分离出了各种不同类型的肺炎克雷伯菌，研究肺炎克雷伯菌不同克隆群（ST11主要在中国流行、ST258在北美、拉丁美洲和欧洲流行）的进化过程可以进行精准的治疗。
陈声教授课题组致力于高毒力肺克（Hypervirulent K. pneumoniae, HvKp）和碳青霉烯酶耐药的肺克（Carbapenem-resistant K. pneumoniae, CRKP）的研究，他介绍了两项有关肺炎克雷伯菌ST11（CRKP）和ST23（HvKP）的研究，通过一些短期医院感染暴发的例子详细讲述了ST11和ST23的相互转化机制。HvKP可以通过两种途径获得KPC基因变成CR-HvKP，比如ST23的毒力质粒可以获得KPC基因从而变成CR-HvKP，或者ST23可以通过获得携带有KPC的质粒而变成CR-HvKP。由于HvKP在临床上的分离率不是很高，所以该现象还未引起轰动。然而，ST11（CRKP）在临床上的分离率很高，一旦获得了毒力质粒，那么后果将不堪设想。陈教授讲述了一项关于CRKP感染的5例病人的研究，发现感染CRKP之后很快死亡。为什么一般造成轻微症状的CRKP会出现如此恶劣的严重后果呢？他们通过动物实验和毒力实验发现五株分离株具有很强的毒力，原因是质粒中携带一部分毒力相关基因。
对于粘菌素治疗之后很快出现耐药的现象，可能是因为治疗过程中染色体的一个ISKpn18转座子插入到mgrB 基因中。陈教授给出解释，两个质粒的融合过程将毒力基因片段插入到可结合质粒中，从而使非结合质粒转变成了结合质粒。
来自北京大学人民医院的张雅薇博士就高毒肺克的定义与陈声教授进行了探讨，陈声教授认为动物实验在判断高毒肺克方面具有较大的参考价值。
紧接着，浙江大学医学院附属邵逸夫医院的俞云松教授就《CRE感染治疗策略》 进行了报告。俞教授首先提出了一个发人深省的问题，为何CRE感染死亡率如此之高？他用简洁的话语解释，一是疾病进展到晚期才开始治疗，二是起始的靶向治疗方案不恰当。因此尽早开始经验性抗感染治疗是非常重要的，经验治疗亦需要对耐药性做出评估。其次他强调了筛查的重要性，特别是对于血流感染的病人来说肠道筛查至关重要。如果，CRE在肠道中存在定植就可以在感染早期就制定给药方案。
接下来他对于XDR-GNB感染的抗菌治疗原则做了详细阐述：首先应区分是感染还是定植；然后根据MIC值选择药物；早期联合用药；应用PK/PD指导合理用药；对于肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整；尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。俞教授通过详细的病例介绍，说明MDR感染治疗策略需要感染病科、临床微生物实验室、细菌耐药研究中心、重症监护医师、抗菌药物临床药师和外科医师的多学科合作，从而做到治疗的早、准、狠。
俞教授对于CRE抗菌药物的治疗选择问题也提出了见解，他提示大家，国外的一些研究方案是否合适中国国情呢？这迫切需要国内的一些流行病学调查资料验证。对于替加环素的应用，他推荐高剂量联合用药，然后根据MIC调整剂量，根据感染部位调整用药方案也很重要。对于粘菌素，异质性耐药的特性导致其较难单药使用，多粘菌素和替加环素联合用药治疗效果较好。俞教授还就头孢他啶-阿维巴坦的应用给出了一些建议，作为一种新型酶抑制剂复合物，两种情况不能用：鲍曼、产金属酶的肠杆菌科。因此了解本地区金属酶的分布状况对于经验性用药和微生物对于金属酶的快速鉴定是很重要的。
他倡议每个国家每个地区都应该有特定的感染治疗方案，比如高剂量碳青酶烯药物在中国行不通，头孢他啶-阿维巴坦血流感染产金属酶CRE不能使用，而应使用氨曲南加阿维巴坦。相信通过规范化的抗菌药物使用，我们会延缓耐药的出现，减少CRE的产生。
中国医学科学院北京协和医院医药生物技术研究所的游学甫教授从中国抗菌药物研发的历史出发，对中国抗菌药物研发的机遇和挑战做了全面的介绍。他首先强调抗生素耐药问题已经引起了全球范围的广泛重视，带来了沉重的经济和公共卫生负担。
当前新型抗生素研发所针对的重点病原菌集中在碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌以及肠杆菌科、产ESBLs的肠杆菌科细菌等。通过引进一些国外的新型抗生素和对传统抗生素的改造以及联合用药（一些酶的复合剂，比如头孢他啶-阿维巴坦）、使用抗生素的增敏剂助力研发过程。当然最重要的还是要针对细菌特点进行药物研发，比如说寻找一些抗生素作用的新靶点以及新的耐药机制。
游教授指出现在的一些具体策略有利用“木马策略”将抗生素转移到细菌体内，或者是噬菌体的治疗，疫苗的手段，针对细菌毒力因子、生物被膜的治疗。然后他对于国外和国内研发的一些新型抗菌药物做出了评价。最后，游教授结合研究所的工作对于多粘菌素研究的成果进行了分享，他们研发了一种新型的多粘菌素类药物，体内外试验发现对于CRE和HvKP等难治细菌均获得了良好的疗效，而且毒性副作用小很多。
游教授最后讲到：“近50年抗菌药物的研发趋势比较缓慢，新型可用药物并不多，针对耐药菌/超级细菌的新型药物研究是非常重要的。希望通过微生物各界同仁的不懈努力，共同迎来新型抗生素研发的高峰！”
美国德州大学健康医学中心的许腾博士在“mNGS与CRISPR-Cas联合病原诊断应用进展”方面为大家做了精彩的报告，他首先对于病原宏基因组学的基本概念、技术原理以及应用优势做了全面的介绍。接着他又详细阐述了mNGS在真实性、全面性、准确性以及可及性四个方面存在的挑战，并且提出了一些技术流程的优化措施和生物信息学分析方法的改进方案。对于基因编辑工具CRISPR用于病原诊断的诊断创新方面，他介绍了建立一个病原宏基因组学/CRISPR联合的平台，该平台可以有效地对于MTB等低丰度感染疾病做出灵敏准确的诊断评估。
许腾博士最后介绍了病原诊断2.0时代，在他看来：病原宏基因组/转录组学联用，结合靶向技术，实现病原体鉴定分型与相对定量、耐药基因与毒力因子分析、宿主转录组学与免疫反应分析，可以从病原，药物，宿主三个维度提升感染精准医学。
最后王辉教授总结道：“只有病原学诊断新技术这把枪越磨越亮，我们在与感染疾病的这场战争中才能更具优势。不断优化的微生物诊断新技术与精准的临床感染疾病诊治强强联合，我们相信未来可期！”
首都医科大学附属北京朝阳感染和临床微生物科的谷丽老师带来了《关于CA-MRSA流调变迁给临床的启示》的报告，她首先比较了CA-MRSA和HA-MRSA在人群、部位和毒力药物敏感性等方面的差异，并指出全球范围内CA-MRSA有可能成为侵袭性MRSA的主要构成，严重威胁人类生命健康。中国近年来CA-MRSA发生率逐渐增高，在中国儿童中，MRSA发生率逐年提高，其中侵袭性CA-MRSA的发生率已超过侵袭性HA-MRSA，亚洲地区CA-MRSA基因型具有高度异质性，中国以ST59型为主且呈上升趋势，而其中PVL阳性仅占少数现在迫切需要中国的一些流行病学调查数据。
谷丽老师强调，临床应根据感染部位、PK/PD、药物敏感性、药物浓度、毒力因子、指南推荐及临床用药经验等选择合适的抗菌药物治疗CA-MRSA感染。接下来她对于CA-MRSA的治疗方案进行了介绍：CA-MRSA的感染好发部位主要为SSTIs和呼吸道，对于SSTIs：众多指南及国内外专家均推荐利奈唑胺治疗CA-MRSA SSTIs，因为利奈唑胺在皮肤软组织中穿透率高达104%，在炎性水疱液中具有足够高的浓度，而且它可抑制PVL毒素表达；对于肺部感染治疗：由于利奈唑胺在肺组织中具有较高的浓度，一些临床研究和国内外指南及专家均推荐利奈唑胺治疗CA-MRSA肺炎。另外对于治疗周期，CA-MRSA SSTIs的治疗疗程一般为5-14天，轻症SSTIs患者适宜经验性口服用药，重症SSTIs患者需静脉给药或住院治疗；CA-MRSA 肺炎的治疗疗程一般为7-21天，如患者病情稳定，可选择从静脉注射治疗转换为口服治疗。最后她提醒大家CA-MRSA的治疗应结合具体的临床实例，不应引起不必要的恐慌。
来自北京大学人民医院检验科的王辉教授对“2019年抗菌药物耐药新进展”做了一个综述报告，王教授结合科研工作成果和2019年的文献分析，通篇围绕一个“新”字，为大家详细介绍了2019年有关“新耐药机制”、“新检测/诊断技术”以及“新干预策略”的进展。
首先她指出CRE感染治疗策略有限，强调一些新型的beta-内酰胺酶抑制剂并没有完全解决像金属酶等的问题，而且有耐药现象的出现。接着她引用了沈建忠院士和孙坚教授关于“质粒编码的Tet(X、X4)家族导致替加环素耐药”的研究，指出了耐药基因在环境、动物和人之间相互传播所造成的巨大危害！因此及时关注一些新的耐药机制是迫在眉睫的，我们应结合临床现象与基础的耐药机制研究解决细菌耐药问题。
有关“新检测/诊断技术”。她提到：“肠道菌群对于感染的预测可能会成为一些生物标志物”。王教授还讲述了当下倍受关注的宏基因组检测技术，宏基因组技术虽然为我们提供了告别靶向的一对一的检测模式，但是环境和其他方面污染似乎很难摆脱。另外通过对质谱、免疫层析、MBT STARR -BL软件模块等对于酶基因型和其他耐药表型的检测方法的介绍，她为大家构筑了有关感染病原体鉴定、耐药表型及基因检测更快更好进行的美好愿景。
接下来王教授对于粘菌素药敏表型及耐药基因检测进行了阐述。多粘菌素药敏检测目前存在着很多挑战，比如阳离子分子在琼脂上扩散性不好;产mcr-基因COL-R 的MIC 值检测偏低，不能评估粘菌素的异质性耐药、费时、费力及费人。她还介绍了一些包括生化方法、质谱在内的新型多粘菌素药敏检测的新方法。对于粘菌素的耐药基因检测，文献表示，在动物来源体内的实验验证，用多重PCR方式可以检测到mcr1-5的不同亚型。她还提到了明年在CLSI，M100-S30的文件中粘菌素建议折点将不会出现S，只有中介和耐药。最后，她介绍了抗生素治疗的新组合方案以及新型的抗菌材料，比如纳米材料、噬菌体疗法等。
京港感染论坛大会报告学术氛围浓厚，海峡两岸的学术大亨们齐聚郑州共商感染病诊疗及防治大计。多学科交叉使思想的火花交流碰撞，专家们旁征博引拓宽听众视野。会场气氛热烈，座无虚席，与会听众收获满满，不虚此行，大会报告取得圆满成功。
供稿人：陈凤宁
审稿人：王启