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【前沿速递】结核病的治疗进展(下)

2016-08-02 08:33

作者 章丹

责任编辑:余方友 陈宏斌



结核病的治疗进展

章丹 余方友 摘译

温州医科大学附属第一医院检验科



原文出处:Horsburgh CR Jr, Barry CE 3rd, Lange C. Treatment of Tuberculosis. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2149-60. doi: 10.1056/NEJMra1413919.


不确定的领域

结核病的治疗方面有很多相互矛盾的意见,主要是因为强有力的证据不足。治疗指南已经由世卫组织、国际抗肺结核和肺部疾病组织和许多国家编制,这些不同的指导方案呈现多样性(见补充附录表S2)。在本节中,我们提出一些缺乏共识的领域


治疗药物敏感结核病

所有的指南建议对药物敏感肺结核使用相同的疗法治疗,但持续时间有变化。例如,印度的指导方针推荐在6个月的疗程中持续服用乙胺丁醇,虽然整个6个月的疗程标准化了,但WHO不建议延长治疗任何病人。根据很多指导方针,在很多情况下,需要延长疗程。例如,美国指南建议,胸片有空洞和2个月痰培养阳性的患者需要一个额外的3个月的巩固治疗。德国治疗指南建议,持久性的细菌涂片阳性或病灶扩大需要延长治疗,加拿大指南建议,如果痰培养阳性或者胸腔空洞残存,需要延长治疗。大多数指南还支持在药物敏感肺结核巩固治疗阶段间歇给药,每周两次或三次,还有一些建议对一些特定的巩固阶段的病人利福平和异烟肼每周1次。然而,美国指南推荐艾滋病患者在巩固阶段需要每日服用,因为担心一周两次的剂量可能导致利福平耐药出现。


治疗耐药性结核病

只耐异烟肼结核病的治疗建议多种多样但都相似,所有指南建议方案的组成包括利福霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺,有或没有氟喹诺酮类,持续6到12个月。没有异烟肼耐药性,利福平耐药是罕见的,但九个月的异烟肼、吡嗪酰胺和链霉素已被证明是有效的,然而,完成9个月的注射治疗对病人来说是很困难的。临床经验的基础上也推荐一个18个月的方案,由异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,包括或不包括氟喹诺酮类的组成。世卫组织和一些国家建议方案,即使在单独耐药病例(即利福平耐药)肺结核使用多重耐药结核病的治疗方案,因为基于GeneXpert测试,许多结核病病例对利福平耐药,但对其它药物敏感性未知。如果分离菌是对异烟肼和吡嗪酰胺敏感,可以使用疗程更短和毒性更少的治疗方案。对多重耐药结核病,所有接受调查的国家指导方针都建议药敏试验结果基础上的个性化方案。WHO和Union建议当药敏结果不可用,可以使用经验方案(基于国家药物敏感流行趋势文件)。


治疗结核性脑膜炎

大多数指南建议延长疗程至9到12个月和添加糖皮质激素来治疗结核性脑膜炎患者。对通过增加利福平的剂量或使用包括能渗透到脑脊液的方案来保证足够的药物输送在感染病灶,这点达成的协议更少。


治疗监测

所有指南建议,考虑直接观察治疗但是允许在这一策略的应用上具有灵活性,但使用直接观察治疗这一统一观点缺乏临床试验数据的支持和缺乏标准化的方法。推荐后续安排计划来评估治疗效果和药物毒性变化,但大多数的指导方针推荐至少2个月的后续随访和一次治疗结束时或快结束时的随访,来评估临床和微生物学的反应。


持续的挑战

需要接受长疗程治疗病人的鉴别

临床或实验室计算可以预测哪些病人会对短疗程有反应,哪些病人需要更长的疗程,这将针对病人制定更合适的目标,降低药物毒性和减少不依从疗程对治疗效果的影响。虽然临床预测因素是不能够充分反映个体患者的临床反应,但新分子技术已经确定了一些有前景的潜在生物标志物。


使用药代动力学数据改善治疗方案

我们不仅需要更好地理解药物渗透部位,还有实现组织的理想药物水平的剂量策略。我们明确知道当前利福平与左氧氟沙星的剂量不是最优化的,用来确定达到最大临床疗效和可接受的不良反应的剂量的研究正在进行。清晰理解药物对肺部空洞的渗透性和新药物与二线药物的整体药代动力学将促进更合理的设计治疗方案。药物监测可以增加调整个别病人治疗方案的能力,从而实现对疗程中每种药物治疗作用和毒性作用的最佳比例。在资源有限的环境中,“一个方案适合所有人”的传统方法仍然是必要的,但具备了更好的信息和新工具,个性化的药物组合、治疗剂量和持续时间可以彻底改变。


更快速、准确的评估耐药性

在过去的15 年,一些新类的抗细菌药物已经发展起来(图3)。二芳基喹啉贝达喹啉和nitroimidazooxazole delamanid这两种药物已经获得了监管部门的加速批准,目前正在进行三期临床试验确认。我们希望这些药物将带来更短和更有效的治疗多重耐药结核病的方案,并让临床医生避免使用高耳毒性和肾毒性注射药物。目前,新药物在治疗药物敏感结核病被限制,其他新药物(benzothiazinones和imidazopyridines)有希望用于临床前研究中,但尚未允许发展到临床试验,支持这样的转化研究的资源非常需要。

小儿结核病治疗方案的发展

我们对如何诊断和治疗儿童结核病的知识是不够的。儿童结核病的病理生理症状与成年人不同,不同的还有免疫反应,药物吸收、代谢和排泄,对药物毒性的敏感性。所有这些因素加在一起,使从成年人到儿科治疗的拓展亟待解决。通过各种努力来决定最有效的治疗方法,包括个性化的治疗方案、剂量、治疗时间,必须推广到这群重要的患者中去。


结核病治疗的未来前景

治疗肺结核在1950年代中期开始,第一治疗组合方案是异烟肼、链霉素和氨基水杨酸,治疗2年。新药的发展,先是吡嗪酰胺,然后是利福平,经过一系列临床试验后,才有了目前6个月疗程。开普敦宣言激起肺结核药物的研究兴趣,使找到更少的毒性、从根本上缩短治疗方案有了希望,这将促使我们更好地了解使用已知药物的有效方法和使有前景的新化合物从理论到临床研究。糟糕的制药药物开发模式转变到肺结核药物的发展模式,所以负担落在基金会和公共资金资助的试验网络。幸运的是,反响很强烈,许多新的研究正在计划或正在进行中,未来十年的结核病的治疗发展应该是振奋人心的。



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