2019-12-04 22:04
作者 赵博 李向欣
赵博 李向欣 北京市昌平区医院
曲霉菌是免疫缺陷宿主肺炎重要的致病原，但随着临床认识增多，很多既往诊断“哮喘”，“支气管扩张症”的患者最终确诊为变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），基层医院的医生如何通过临床线索识别曲霉菌的“两面性”，是本文可供大家借鉴的。
患者男性，74岁，主因“反复咳嗽、咳痰10余年，气短7年余，加重3天”于2019年7月8日入住昌平区医院呼吸与危重症医学科。
患者10余年前开始出现咳嗽症状，咳少量白痰，自服止咳药症状减轻，未予重视及进一步诊治。此后，咳嗽症状反复发作，干咳为主，夜间症状明显，多于秋冬季节交替时咳嗽症状加重，接触炒菜油烟、扫地灰尘等后咳嗽症状明显，每年持续咳嗽、咳痰超过3个月，未系统诊治。6年余前患者开始出现气短，起初表现为爬楼、负重后出现气短，逐渐进展为快走时亦出现咳嗽、气短症状，接触油烟、粉尘等因素上述症状加重，曾就诊于外院，诊断为“慢性阻塞性肺疾病”，规律吸入“沙美特罗替卡松”，口服“肺力咳”等药物治疗，咳嗽、气短症状控制不理想，有时一天能口服一瓶肺力咳，咳嗽症状方可减轻。3天前接触油烟后原有咳嗽、气短症状加重，有较多的白色黏液痰，可咳出，为进一步诊治收入院。发病以来体重无明显下降。
既往史：1987年1月曾煤气中毒，当时意识丧失、右下肢烧伤，先后于友谊医院、积水潭医院、香山医院治疗，未遗留明显后遗症，右下肢行植皮手术。高血压病史10年余，血压最高190/100mmHg，长期口服厄贝沙坦氢氯噻嗪1片QD，自测血压在140/90mmHg左右。2015年因右侧颈动脉闭塞于宣武医院行颈动脉剥脱术+颈动脉支架植入术，术后长期口服阿司匹林100mgQD，阿托伐他汀20mgQD。有“鼻炎”病史（具体不详），未治疗。有高脂血症、高尿酸血症病史。
个人史：生长于北京市昌平区，先后曾从事土建、水暖维修、装卸工、烧锅炉、传达室等工作，居住平房，不潮湿。养一只宠物狗10余年。吸烟史40余年，20支/日，戒烟10年余。饮酒40余年，3两白酒/日，未戒酒。余无特殊。
入院查体：T 36.6℃，HR 82次/分，RR 20次/分，BP140/80mmHg，神清，精神可，无鼻窦压痛，颈部及右下肢可见手术瘢痕，未见四肢、头皮紫癜、结节及丘疹等，全身浅表淋巴结无肿大，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未问及明显的干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平软，无压痛、反跳痛，未触及包块。下肢无水肿。
入院后完善相关检查：血气分析：（FiO2 0.21）PH 7.42，pCO2 44mmHg，pO2 85mmHg，BE 4.0mmol/L。
感染相关：血常规：WBC7.6×109/L，RBC4.71×1012/L，HGB 140g/L，PLT179×109/L，NEUT％62.1％，LYM％20.1％，EO% 11.6%，EO 0.88×1012/L，CRP 1.0mg/L。ESR 10mm/H。PCT：0.5ng/ml。
病原学相关：结核分支杆菌特异性细胞免疫反应（酶联免疫法）阴性。痰涂片找抗酸杆菌*3次：阴性。痰细菌培养*3次：分离到口咽部正常菌群（3天）。G实验：<37.5 pg/ml。GM实验：0.41μg/L。
肺功能：FEV1/FVC 68.4%，FEV1 1.60L，FVC 2.34L，DLCO SB 101.2%。吸入支气管扩张剂后，FEV1 1.98L，改善率 23.8%，FEV1/FVC 68%。诊断：阻塞型通气功能障碍，弥散功能正常，支气管舒张试验阳性。
过敏原检测：点青/分枝/烟曲/黑曲/交链霉（MX3）4.2IU/ml(3级)，总IgE >200IU/ml。
胸CT：双肺浅淡磨玻璃影，右肺尖小结节，冠脉多发钙化。
入院后给予布地奈德2mgl联合吸入用复方异丙托溴铵2.5ml BID雾化吸入治疗，并予氨溴索30mg静点BID，多索茶碱0.3g静点QD等药物治疗，患者咳嗽、气短症状有减轻，但仍不能完全缓解，考虑到患者反复咳嗽、喘息病史，接触油烟、灰尘可导致症状加重，结合肺功能检查，考虑支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病诊断，但吸入ICS等药物治疗效果不佳，且血常规中性粒细胞计数增加，过敏原提示总IgE大于200IU/ml，对曲霉等过敏原提示明显增高，是否变应性支气管肺曲霉菌病？我院缺乏进一步检查条件，随转诊至中日友好医院进一步诊治。于2019年7月18日收入中日友好医院呼吸与危重症医学科二部病房，综合评估患者临床、实验室及影像学资料，考虑哮喘-慢阻肺重叠，需与ABPA、EGPA、嗜酸性粒细胞肺炎等疾病相鉴别。
进一步完善：FeNO：45ppb。鼻窦CT：双侧上颌窦、筛窦及右侧额窦轻度炎症，鼻中隔偏曲。
超声心动图：左房稍大，主动脉瓣钙化，三尖瓣返流（轻度），房水平左向右分流（卵圆孔未闭可能性大）。请心内科会诊，监测、控制血压，卵圆孔未闭暂无特殊处理，择期完善经食道超声明确诊断。
病原学检查：
巨细胞病毒核酸检测、疱疹病毒核酸检测、腺病毒核酸检测、呼吸道合胞病毒核酸检测、甲型流感病毒核酸检测、乙型流感病毒核酸检测、肺炎支原体核酸检测、肺炎衣原体核酸检测、嗜肺军团菌核酸检测：阴性。
痰细菌涂片，白细胞>25/低倍视野，上皮细胞>25/低倍视野，可见多种杂菌。细菌培养无致病菌生长真菌培养未见真菌生长痰Gene-xpert 阴性。痰抗酸杆菌阴性。诱导痰细胞分类：巨噬细胞6.5%，中性粒细胞79.5%，淋巴细胞0%，嗜酸细胞14%。痰中性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例增高。曲霉菌IgG抗体检测 81.88Au/ml（±）。血清过敏原总IgE测定1900.0IU/ml。
完善支气管镜检查：
相关结果回报：
BALF细胞分类：巨噬细胞7%，中性粒细胞90%，淋巴细胞2%，嗜酸细胞1%。中性粒细胞比例增高。BALF的GM实验 0.38。BALF真菌培养阴性。BALF细菌培养无细菌生长。
BALF Gene-Xpert 阴性。
BALF弱抗酸杆菌涂片及染色阴性。BALF抗酸杆菌涂片及染色阴性。BALF真菌涂片及染色未见真菌孢子及菌丝。BALF细菌涂片及染色未见细菌。
血烟曲霉特异性IgE 4.87KUA/L(3级)，mx2 特异性IgE 6.40KUA/L(3级)，总IgE 1913.0KU/L
综上，本例患者存在长期、反复发作的咳嗽、气短症状，秋冬季明显，每年持续咳嗽、咳痰超过3个月，症状发作多与炒菜油烟、粉尘等有关，肺功能提示支气管舒张实验阳性（FEV1增加≥12%，且FEV1绝对值增加>200 ml），同时吸入支气管扩张剂后 FEV1/FVC 68%，同时具备血清烟曲霉slgE水平升⾼，血清TIgE⽔水平升⾼，同时外周⾎血嗜酸粒细胞>0.5×109/L，血清烟曲霉slgG抗体可疑阳性，考虑支气管哮喘-慢阻肺重叠，变应性支气管肺曲霉菌病（血清型）(ABPA-S）诊断[1-2]。
鉴别诊断方面，EGPA，患者有哮喘样症状，外周血嗜酸性粒细胞增加，但嗜酸性粒细胞比例未≥10%或绝对数≥1.5 ×109/L，诱导痰细胞计数中嗜酸性粒细胞>3%，可判定为嗜酸性粒细胞性炎症，但EGPA诱导痰或支气管肺泡灌洗嗜酸性粒细胞明显增高，也是重要特征之一，BALF可高达25%以上，本患者证据不足。同时神经病变不明显，血管外嗜酸粒细胞浸润及影像学证据不充分，EGPA证据不足[3-4]。嗜酸性粒细胞性肺炎可有发热、咳嗽、呼吸困难等症状，外周血嗜酸粒细胞增多，故与之鉴别，嗜酸性粒细胞性肺炎BALF嗜酸性粒细胞常增加，影像学检查可有肺内弥漫性浸润影或非节段性均匀的肺实变影，本例患者影像学证据不足[5-6]。真菌致敏与重症哮喘关系密切，真菌致敏性重症哮喘（SAFS）与ABPA临床症状非常类似，SAFS代表不同于ABPA的重症哮喘表型，都可有顽固的喘息、咳嗽症状，真菌特异性血清IgE增高，虽其血清总IgE水平升升高，但<2.4mg/L，本例患者血清总IgE增高较明显，故考虑变应性支气管肺曲霉菌病（血清型）诊断[7]。
ABPA的临床表现多种多样，缺乏特异性，最常发生在支气管哮喘和支气管扩张症的病人[8-10]。典型的症状是咳黑色痰栓[11]，相对常见的症状和检查有反复喘息发作、咳嗽咳痰、痰栓、外周血嗜酸粒细胞升高、中心性支气管扩张、病变呈游走性等，容易被误诊和漏诊，目前推荐将ABPA分为两种类型，即ABPA-S 和 ABPA-CB。张龙举[12]等资料显示 ABPA 主要以 ABPA-CB 为主(68.4%)。但邹敏芳等[13]研究中58.7%患者伴不典型的影像学改变(结节影、实变影、浸润影等)，被误诊为肺炎、肺结核及肺癌等，不典型的影像学改变是漏诊的常见原因。早期诊断、及时治疗，可控制病情，防⽌不可逆性肺部损害的发生。治疗方面有避免接触过敏原，口服激素治疗，对于激素依赖，激素治疗后复发的患者，建议抗真菌治疗。此外，奥马珠单抗治疗可改善症状，减少急性发作和住院次数，改善肺功能，减少⼝口服激素剂量量。崔晓阳等[13]曾报道一例患者首次诊断ABPA时曾规范地应用全身激素联合抗真菌治疗，但停药后症状多次复发，且右肺中叶痰栓和实变影持续存在。后在全身激素联合抗真菌治疗的同时加用奥马珠单抗治疗，激素较快减量并小剂量维持其临床症状及复查指标均明显好转。
基层医院随缺乏相关检查条件，需加强对ABPA的认识，对于怀疑ABPA的患者应及时转诊到有条件的医院进行诊治，亦可使患者受益。
曲霉菌是兼具致病菌与致敏源双重效力的一种病原体，当临床患者拟诊“支气管哮喘”、“慢性阻塞性肺疾病”、“支气管扩张症”等慢性呼吸系统疾病急性加重时，除感染外，需要充分病因筛查，尤其在IgE升高，嗜酸细胞升高时，不可忽略ABPA可能。激素为治疗ABPA重要药物，但该病例患者未全身应用激素，仅吸入激素后病情逐渐好转，提示对于高龄患者，需要个体化评估药物选择治疗。
[1]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.变应性⽀支⽓气管肺曲霉病诊治专家共识.中华医学杂志.2017年9月12日,第97卷第34期,2650-2656.
[2] 中华医学会中华医学会杂志社中华医学会全科医学分会中华医学会呼吸病学，分会哮喘学组中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会呼吸系统疾病基层诊疗指南编写专家组.支气管哮喘基层诊疗指南.中华全科医师杂志.2018年10月,第17卷第10期,751-762.
[3]嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识编写组.嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2018年7月第41卷第7期,514-520
[4]中华医学会变态反应分会呼吸过敏学组(筹) 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.中国过敏性哮喘诊治指南. 中华内科杂志2019年9月第58卷第9期：636-654.
[5]钟南山,刘又宁.呼吸病学［Ｍ］,北京,人民卫生出版社 2012年8月:655-656.
[6]张恩花.急性嗜酸粒细胞性肺炎1例并文献复习[J] .中国医药科学.2019年4月第9卷第8期：250-254.
[7]高维,胡红. 真菌致敏性重症哮喘的研究进展 国际呼吸杂志[J] . 2018年10月第38卷第20期：1588-1591.
[8]Greenberger PA，Bush RK，Demain JG，et a1.Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis[J].J Allergy Clin Immunol Pract，2014，2(6):703-708.
[9]刘晓芳，孙永昌等.慢性阻塞性肺疾病合并变应性支气管肺曲霉病三例临床分析[J].中华结核和呼吸杂志，2013，36(10):741-745.
[10]Pasteur MC，Helliwell SM，Houghton SJ，et a1.An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis[J].Am J BespirCrit Care Med，2000，162:1277-1284.
[11]Agarwal R，Sehgal IS，Dhooria S，et a1.Developments in the diagnosis and treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis[J].Expert Rev Respir Med，2016，IO(12): 1317.1334.
[12]张龙举，李竹等，变态反应性支气管肺曲菌病244例临床荟萃分析[J].中国全科医学，2019年8月第22卷第23期：2880-2884
[13]邹敏芳,李硕等，变应性支气管肺曲霉病的临床特征及漏诊原因分析[J].中华医学杂志，2019 年4月23日 第99卷第16期：1221-1225.
[14]崔晓阳,苏楠,段振娅,王辰.奥马珠单抗治疗变应性支气管肺曲霉菌病一例[J].中华医学杂志，2019 年2月26日 第99卷第8期：622-623.
供稿：赵博 李向欣
审稿：王一民