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作者：卢洪洲（复旦大学上海市公共卫生临床中心、复旦大学附属华山医院）

译者：刘小会（国家儿童医学中心、首都医科大学附属北京儿童医院药学部）

翻译审稿：宁永忠（清华大学附属垂杨柳医院）

文献来源：Hongzhou Lu. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV) [J].BioScience Trends Advance Publication. 2020.1.27

摘  要

截至2020年1月22日，我国25个省、区、市共报告2019新型冠状病毒（2019-nCoV）571例。目前，还没有针对人和动物冠状病毒的疫苗或抗病毒药物。因此，尽快确定药物治疗方案对于应对2019-nCoV疫情至关重要。三种一般性方法，包括使用现有广谱抗病毒药物，使用标准分析，筛选含有许多现有化合物或数据库的化学文库，以及基于基因组和对个体冠状病毒的生物物理理解来重新开发新的特异性药物，用于发现人类冠状病毒病原体的潜在抗病毒治疗。洛匹那韦/利托那韦、核苷类似物、神经氨酸酶抑制剂、雷德西韦（Remdesivir）、肽EK1、阿比多尔、RNA合成抑制剂（如TDF、3TC）、抗炎药（如激素和其他分子）、中药舒风解毒胶囊、连花清瘟胶囊等，可能是2019-nCoV的药物治疗选择。然而，这些药物对2019nCoV的有效性和安全性仍需临床实验进一步证实。

目前，还没有人和动物冠状病毒（CoV）的疫苗和抗病毒治疗。由于其在病毒-细胞-受体相互作用中的关键作用，棘突糖蛋白（spike glycoprotein）的表面结构对抗病毒药物的开发尤为重要。治疗这种严重流感仍然面临多重挑战。有几种通用的方法可以用来发现一种潜在的治疗人类冠状病毒病原体的抗病毒治疗。

第一种方法

是通过使用标准的实验来测试现有的广谱抗病毒药物，该标准已用于治疗其他病毒感染（4）。这些方法可以测量这些药物对活细胞和/或假冠状病毒（pseudocoronaviruses）的细胞病变、病毒产生和空斑（plaque）形成的影响。使用该方法鉴定的药物包括干扰素I（IFN-α、β、κ、λ、ε等）和干扰素II（IFN-γ等）。这些药物具有明显的优势，已知的药动学和药效学特性，副作用和药物方案。但是，它们没有特异性的抗冠状病毒作用，并可能引起严重的不良反应。

第二种方法

涉及筛选含有许多现有化合物或数据库的化学库，包括关于在不同细胞系中转录特性的信息（5）。该方法能快速、高通量地筛选出许多易得的化合物，并通过抗病毒试验对其进行进一步评价。在这些药物再利用项目中，已经发现了多种药物，包括许多具有重要生理和/或免疫作用的药物，如影响神经递质调节、雌激素受体、激酶信号转导、脂质或固醇代谢、蛋白质加工和DNA合成或修复。

第三种方法

是重新开发基于单个冠状病毒基因组和生物物理知识（biophysical understanding）的新特异性药物（6）。示例包括siRNA分子或靶向病毒复制周期中涉及的特定病毒酶的抑制剂、mAb靶向宿主受体、宿主细胞蛋白酶抑制剂、宿主细胞内吞病毒抑制剂、人源或人源化mAb靶向S1 RBD和抗病毒肽靶向S2。尽管这些药物大多在体外和/或体内具有抗冠状病毒活性，但它们的药代动力学和药效学特性以及副作用特性尚未在动物和人体试验中进行评估。此外，这些药物的开发可以使药物成为临床上有用的治疗选择，但通常需要几年时间才能为患者提供可靠的治疗。这种方法的主要缺点是，虽然许多已鉴定的药物在体外表现出抗冠状病毒活性，但大多数药物在临床上并不有用，因为它们与免疫抑制有关，或具有抗冠状病毒致死（EC50）的价值，这明显高于治疗剂量下可达到的最高血清浓度（Cmax）。

众

志

成

城

总的来说，这三种药物发现方法通常在冠状病毒爆发期间一起使用，大致可以分为基于病毒和基于宿主的治疗选择候选药物化合物。

对于目前的新型冠状病毒，根据指南（7），干扰素-α（500万U bid inh）和洛匹那韦/利托那韦（400mg/100mg bid po）被推荐作为抗病毒治疗。干扰素-α是一种广谱抗病毒药物，可用于治疗乙肝病毒。洛匹那韦是一种治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，以利托那韦为促进剂。洛匹那韦和/或利托那韦在体外具有抗冠状病毒活性。在严重急性呼吸综合征（SARS）治疗中，香港学者发现，与利巴韦林相比，洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林治疗的患者急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡的风险较低（8）。

此外，核苷类似物可能具有多种作用机制，包括致死突变、特异性或非特异性链终止以及抑制核苷酸生物合成（9）。以Fabiravir和利巴韦林为代表的核苷类似物，联合应用Fabiravir和奥司他韦治疗重症流感优于单独应用奥司他韦（10）。

此外，雷德西韦（Remdesivir）可能是治疗2019-nCoV的最佳药物。动物实验表明，与对照组相比，雷德西韦（Remdesivir）能有效降低中东呼吸综合征MERS-CoV感染小鼠的病毒滴度，改善肺组织损伤，其疗效优于洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β（11）治疗组。该药物已完成治疗埃博拉病毒感染的第三阶段临床试验，以及人体的药代动力学和安全性具有相对完整的数据（12）。然而，Remdesivir治疗2019-nCoV感染的疗效和安全性仍需临床研究进一步证实。

神经氨酸酶抑制剂（NAIs）如口服用奥司他韦、吸入用扎那米韦和静脉滴注用帕拉米韦被推荐为流感的抗病毒治疗（13）。口服奥司他韦已广泛应用于中国医院中确诊2019-nCoV或疑似病例。病人的主要任务是在发病后尽快启动抗病毒药物治疗。研究表明，神经氨酸酶抑制剂作为MERS-CoV感染的经验性治疗是有效的（14），然而，没有确切的证据表明奥司他韦对2019-nCoV的治疗是有效的。

目前，一些其他类型的药物在体外已被发现有效，如融合肽（EK1）（15）、阿比多尔（16）、RNA合成抑制剂（如TDF、3TC）抗炎药（如激素和其他分子）等；此外，中药如舒风解毒胶囊、连花清瘟胶囊等，在预防和治疗甲型H1N1流感等新的呼吸道感染病方面也发挥了作用（17、18）。然而，这些药物在2019-nCoV的疗效和安全性还需要临床实验进一步证实。

一般来说，2019-nCoV没有特定的抗病毒药物或疫苗。所有的药物选择都来自以前治疗SARS、MERS或其他新型流感病毒的经验。积极的对症支持仍然是治疗的关键。以上药物将有帮助，疗效有待进一步证实。