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徐九洋¹ 王业明² 

¹清华大学医学院基础医学系，北京100084；²中日友好医院呼吸中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 呼吸疾病国家临床研究中心，北京100020

【摘要】新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎疫情给我国带来巨大影响，但目前仍缺乏有效抗病毒药物。瑞德西韦（remdesivir）是一种核苷前体药物，临床前期试验中显示出抗2019-nCoV活性。本文将介绍瑞德西韦治疗2019-nCoV肺炎患者的III期多中心临床试验方案。试验将采取随机、双盲、安慰剂对照形式开展，分为两个部分，分别评价瑞德西韦在成年人住院2019-nCoV感染轻-中度肺炎和重症患者中的疗效及安全性，拟分别入组308例和453例患者，试验组与对照组比例为1:1和2:1。试验组患者在标准治疗方案基础上，将接受首剂瑞德西韦200mg静脉点滴，随后连续9日每日100mg静脉点滴，对照组患者接受标准治疗和相同剂量安慰剂治疗。临床试验以临床恢复时间和临床缓解时间作为主要终点。

【关键词】新型冠状病毒；2019-nCoV；瑞德西韦；临床试验

Remdesivir treatment in pneumonia patients with 2019-nCoV infection: study protocol explanation for a randomized, placebo-control, double-blinded clinical trial

Jiuyang Xu¹, Yeming Wang², 

¹Department of Basic Medical Sciences, Tsinghua University School of Medicine，Beijing 100084, China； ²Center of Respiratory Medicine, China-Japan Friendship Hospital; Institute of Respiratory Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences; National Clinical Research Center for Respiratory Diseases，Beijing 100020, China

[Abstract] The 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) outbreak has brought great influence on China. There have currently been no antivirals available. Remdesivir is a nucleoside analog which showed antiviral activity against 2019-nCoV in pre-clinical studies. The study protocol for the phase 3, multi-center, placebo-control, double-blinded randomized clinical trial for remdesivir treatment in 2019-nCoV patients will be discussed in this manuscript. Hospitalized adult patients with laboratory confirmed 2019-nCoV infection and pneumonia will be enrolled. The two-part trial was designed to evaluate the efficacy and safety of remdesivir in patients with moderate/mild (308 participants, experiment vs. placebo ratio 1:1) and severe infection (453 particpants, experiment vs. placebo ratio 2:1). Participants in the experimental arm will receive remdesivir 200mg iv loading dose on day 1, followed by 100mg once-daily iv maintenance dose for 9 days, besides standard of care treatment. The primary outcome measures are time to clinical recovery for moderate/mild patients and time to clinical improvement for severe patients. The trial was registered in clinicaltrials.gov with ID NCT04252664 and NCT04257656 on Feb 3, 2020.

[Keywords] novel coronavirus, 2019-nCoV, remdesivir, clinical trial.

一、背景

2019年12月新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎疫情出现后，短期内迅速波及多个省份，给我国带来巨大影响。截至2020年2月6日，全国已有近3万例确诊病例，其中约14%为重症患者，累计死亡超过500例。尽管目前仍缺乏有效抗击新型冠状病毒的药物，但相关基础和临床试验都在积极推进。

瑞德西韦（Remdesivir, GS-5734）是目前治疗2019-nCoV感染的最有潜力的药物之一^[1]。该药物是一种核苷前体药物，前期细胞实验与动物实验显示，其可通过抑制RNA聚合酶从而对SARS冠状病毒和MERS冠状病毒产生良好的抗病毒活性^{[2, 3]}。我国科学家近日发现，瑞德西韦可在细胞水平上抑制新型冠状病毒复制，且半数有效浓度为0.77µM^[4]。在人体应用方面，目前仅有一例个案报道^[5]，其治疗效果和安全性尚需严谨的科学评估。

瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的临床试验已于2020年2月5日在武汉启动^[6]，本文将对该临床试验的方案进行介绍。

二、临床试验概述

瑞德西韦针对新型冠状病毒感染的III期临床试验将在武汉市金银潭医院等多家医院同时进行，由两个部分组成，均采用随机、双盲、安慰剂对照形式开展：

（1）评价瑞德西韦在新型冠状病毒感染成年人住院轻-中度肺炎患者中的疗效与安全性，临床试验注册号为NCT04252664（Remdesivir 1试验）；

（2）评价瑞德西韦在新型冠状病毒感染成年人住院重症患者中的疗效与安全性，临床试验注册号为NCT04257656（Remdesivir 2试验）。

三、纳入/排除标准

Remdesivir 1试验（轻-中度肺炎）纳入标准：1，年龄≥18岁；2，经核酸检测确证为新型冠状病毒感染；3，影像学证实患有肺炎的住院患者；4，症状发作8天以内，具有发热、咳嗽或呼吸频率加快表现。

Remdesivir 2试验（重症感染）纳入标准：1，年龄≥18岁；2，经核酸检测确证为新型冠状病毒感染；3，影像学证实患有肺炎的住院患者；4，症状发作12天以内，且有呼吸困难表现（静息未吸氧状态下SpO₂<94%或氧合指数<300mmHg）。

排除标准：1，妊娠期、哺乳期妇女；2，患有严重肝病、重度肾功能异常；3，未签署知情同意；4，已使用瑞德西韦或其他截止到入组评估30天内参加任何新型冠状病毒试验性治疗（包括同情使用或试验相关）的患者。

四、试验分组

临床试验入组患者将根据起病时间或病情严重程度被分层随机分配至试验组和对照组，分配结果对受试者、医疗人员、试验工作人员均设盲。试验组患者第1天将接受瑞德西韦200mg静脉点滴治疗，随后9天每日静脉点滴瑞德西韦100mg；对照组患者将接受相同剂量的安慰剂静脉点滴治疗。除瑞德西韦和安慰剂外，两组患者都将依据现行诊疗方案接受所在医院的标准治疗（SOC）。

Remdesivir 1试验拟入组308例患者，试验组和对照组比例为1:1；Remdesivir 2试验拟入组453例患者，试验组和对照组比例为2:1。目前样本量计算根据临床前试验数据估算得到，试验中将根据中期数据评估是否调整样本量。

五、观察终点

完成随机分组后，临床试验将持续观察随访28天。Remdesivir 1试验的的主要观察终点是达到临床恢复的时间（Time to Clinical Recovery, TTCR），其中临床恢复定义为体温、呼吸频率、氧饱和度恢复正常，咳嗽缓解，且维持超过72小时。Remdesivir 2试验的主要观察终点是达到临床改善的时间（Time to Clinical Improvement, TTCI），其中临床改善定义为患者状态评分较入院时降低2分（见表1），或出院。

除此之外，研究还将观察28天全因死亡率、呼吸衰竭发生率、有创通气率、ICU入住率等信息，并观察记录临床试验过程中的不良事件发生情况。详细方案信息可以参考www.clinicaltrials.gov 上的临床试验注册信息。

六、参考文献