2020-03-04 18:59
作者 张利军
作者：张利军 重庆医科大学附属第二医院
盼望了近一个月的CLSI M100新版终于看到了，先在京港学习了宁老师的新版介绍，了解了主要的变化。没多久又从好友处分享到了英文版文件全文。看到更新目录里增加了关于肺炎链球菌口服头孢呋辛的报告注释，这个可是11年（至少）来的首次涉及肺链头孢呋辛的评估。不过翻到表2G，并没有看到头孢呋辛的折点有变动，先列出第30版M100文件中肺炎链球菌中关于头孢呋辛不同剂型的折点标准[1]。
由上表可知，头孢呋辛注射剂型的敏感折点标准对应了更低的稀释度。这与一般情况下同一种药物注射剂型较口服剂型有更高稀释度折点标准不一致。同样是肺炎链球菌的折点，我们来看看30版M100文件中青霉素的折点标准，详见下表[1]：
是否是头孢呋辛有特殊性呢？我们同样从30版M100文件的表2A肠杆菌目细菌细菌折点中选择头孢呋辛的折点列入下表[1]：
可见在同一份文件中，在肠杆菌目细菌中，头孢呋辛注射剂型的敏感折点标准是较高的稀释度。
是否头孢呋辛对肺炎链球菌是个特例？笔者翻阅了另一份权威的药敏折点标准——EUCAST 2020年的V10.0版折点标准，将肺炎链球菌中头孢呋辛的折点标准摘录如下表[2]：
至此，比较容易想到的是这是否是第30版CLSI M100文件的笔误呢？笔者翻阅了可查到原文的历年M100文件——从2009年的第19版到2019年的第29版，发现肺炎链球菌中头孢呋辛的折点标准与第30版是一致的。
当然，再翻阅EUCAST V10.0版中肠杆菌目中头孢呋辛折点标准会发现，今年将头孢呋辛注射也有较大的格式改变，从V9.0的
主要是明确提醒临床用高剂量来治疗目标菌。因为头孢呋辛在大肠埃希菌中的流行病学界值并没有改变，如下图。
同一抗菌药物的不同剂型对应不同的药敏折点标准的依据在哪里？我们可能需要首先复习一下抗菌药物的临床药理学基础知识。临床微生物学的工作离不开药动学（PK）和药代学（PD）的结合研究。PK主要是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄随时间的变化过程。常用的PK参数包括：血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药时曲线下面积（AUC）、生物利用度（F）、半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、清除率（CL）等。β-内酰胺类抗菌药物，包括青霉素类及头孢菌素类抗菌药物的体内杀菌活性是时间依赖性的，即杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。
抗菌药物经吸收进入人体后，由血循环到达感染部位，在局部累积至一定浓度后才能产生一定的药理作用。一般而言，药物作用的强弱与细胞外液中的药物浓度成正比，而细胞外液药物浓度又与血药浓度呈平行关系。临床实践也证实药物的药效强弱与血药浓度密切有关。静脉注射给药可不经过吸收直接进入血循环从而达到最大的血药浓度，头孢菌素特别是头孢呋辛酯的口服生物利用度仅为36%-52%[3]。因此，同等给药剂量下口服途径能到达感染部位发挥抗菌活性的药物量更少。
目前推荐的头孢呋辛的给药途径和剂量是多少呢？笔者查阅了国内上市的进口头孢呋辛的药品使用说明书，选两份说明书摘录如下：
目前48版《热病》对注射和口服头孢呋辛的推荐剂量如下表：
注射给药途径的抗菌药物总量更高，体内血药浓度更高，因此理论上推测静脉给药方案可以比口服给药治疗相对“更为耐药”的细菌，CLSI中头孢呋辛在肠杆菌目细菌的折点符合这个推测，却在肺炎链球菌中与这个推测相反。结合CLSI M100肺炎链球菌中青霉素的折点标准及EUCAST肺炎链球菌中头孢呋辛的折点，有理由认为CLSI M100中肺炎链球菌对头孢呋辛的折点需要CLSI再次进行确认。
参考文献
1. CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 30th ed. CLSI supplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2020.
2. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.
Version 10.0, 2020. http://www.eucast.org.
3. 汪复、张婴元。实用抗感染治疗学，第2版，北京：人民卫生出版社, 2012,91.
4. 范洪伟。桑福德抗微生物治疗指南（新译第48版），北京：中国协和医科大学出版社，2019，p108-110。
5. https://mic.eucast.org/Eucast2/regShow.jsp?Id=3236
供稿：张利军
