【前沿速递】多重耐药革兰阴性菌引起的呼吸机相关性肺炎：了解氨基糖苷类和多粘菌素的雾化作用
中日医院呼吸与危重症医学科 常康 译
中日医院药学部 孔旭东 校
全球范围内，越来越多的医生尝试使用抗生素雾化方式治疗多重耐药(MDR)革兰阴性菌(GNB)引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)。然而，虽然有大量的体外试验支持在革兰阴性菌接种肺炎模型治疗时选择氨基糖苷和粘菌素（文章指多黏菌素E，Colistin，以下均使用黏菌素表示）的雾化而非静脉给药，但与此相悖的是，很少有临床研究能获得雾化给药在VAP治疗时获益的证据。基于欧洲临床微生物学和感染病学会(ESCMID)的治疗推荐，本文对这个相悖问题进行了探讨，并为今后相关的科学研究和临床实践的方向给予一些建议。
使用氨基糖苷和粘菌素雾化吸入治疗VAP的理由和时机在静脉给药时肺泡-毛细血管屏障会严重阻碍某些药物的肺部分布，雾化吸入氨基糖苷和粘菌素的主要原因是可以通过这种给药方式绕过肺泡-毛细血管屏障。与静脉用药相比，雾化吸入氨基糖苷和粘菌素可显著的提高肺组织浓度，而这一点在治疗多重耐药革兰阴性菌VAP时十分必要。对于粘菌素而言，相比静脉给药，雾化吸入的全身毒性反应很低。支气管肺泡灌洗时支气管镜的严重污染会使肺泡上皮衬液药物浓度部分存在假性升高，所以很难在人体中验证雾化后药物在肺组织的高度沉积(图1e-i)。因此吸入药物在肺组织中高浓度的证据通常依赖于微透析取样技术或开胸肺活检，而这些方法只能在实验研究中开展。
健康绵羊雾化吸入妥布霉素30分钟后，肺间质中妥布霉素分布均匀且具有较高的浓度，并以二室模型特征消除。而相对而言，静脉给药后肺间质浓度较低。在肺炎模型中，也观察到较高的抗生素组织浓度，但其分布却不均匀，这可能与通气不足的影响有关。然而即使是肺部的无通气区，仍然可获得较高的组织峰浓度，表明氨基糖苷和粘菌素可能由细支气管粘膜向邻近的被感染的实变区域肺泡扩散。此外这两类药物都是浓度依赖抗生素，由峰浓度决定杀菌能力。雾化吸入的氨基糖苷大部分会被吸收而进入全身，尤其是在微生物损伤肺泡毛细血管膜后更进一步促进吸收。雾化吸入后血药浓度1小时达峰，并以二室模型特征消除。当雾化吸入剂量等于静脉剂量加肺外组织沉积量时，雾化吸入所达到的血浆谷浓度可与静脉给药时相当，而此谷浓度与氨基糖苷的毒性风险相关。(图1K)。但与氨基糖苷不同的是，即使存在广泛的VAP时，雾化吸入的粘菌素也很少能被吸收进入全身(图1J)，既避免了肾毒性的发生，又提供了使用超大剂量雾化的可能。注意研究中测定的是粘菌素血药浓度，是由雾化吸入的前药甲磺酸多黏菌素E在体内水解后所得到的活性代谢产物。
根据现有的药动学数据，氨基糖苷和粘菌素两类药物预计可以通过雾化吸入而在治愈率和微生物清除中获益，特别是用于治疗多重耐药革兰阴性菌引起的VAP。
将氨基糖苷或粘菌素雾化吸入替代静脉给药而非联合治疗多重耐药革兰阴性菌引起VAP
尽管有实验证据支持雾化使用抗生素治疗肺炎，但尚无临床研究显示将雾化吸入作为联合治疗时(雾化联合静脉粘菌素或雾化氨基糖苷联合静脉β内酰胺类)在死亡率上的获益。然而，在多重耐药革兰阴性菌引起的VAP中，观察到联合雾化吸入时有更高的临床缓解率。在随机对照试验中，多重耐药细菌的发生率更低，但对VAP的再发没有影响。ESCMID的声明书建议，考虑到并不确切疗效和潜在的呼吸道不良事件风险，在VAP中应避免常规使用抗生素雾化。专家组认为目前迫切需要进行将抗生素雾化吸入替代传统抗菌治疗多重耐药菌所致VAP的随机临床研究。2018年，法国麻醉和重症监护医学会(FSAICM)和法国重症监护学会(FICS)发布了关于重症监护病房医院获得性肺炎(HAP)的指南，建议在无其他抗生素可用时，如多重耐药革兰阴性菌对粘菌素和/或氨基糖苷敏感，在HAP治疗中可单独雾化吸入粘菌素和/或氨基糖苷。
如果考虑到实验中的药动学数据，联合雾化治疗的理论依据似乎有限。同时雾化和静脉氨基糖苷可能会增加毒性风险。当联合静脉β-内酰胺时，雾化氨基糖苷并不能增加敏感阴性菌所致VAP的疗效，因为抗生素两药联合并不一定优于单药治疗。在静脉粘菌素的基础上加用雾化吸入能增加肺组织浓度，但并不增加血浆浓度。因此，能在不增加毒性的情况下提高疗效。最近的一项荟萃分析显示，与联合治疗相比，使用雾化替代静脉时，粘菌素血药浓度显著降低，也同时具有更低的毒性风险。基于此，ESCMID的声明书建议未来开展随机对照研究，将单独使用雾化吸入(而非联合)与静脉给药进行对比。FSAICM和FICS也建议对粘菌素和/或氨基糖苷敏感的多重耐药革兰阴性菌所致VAP单独使用雾化治疗而不是与静脉联合。
限制吸气速率是减少气道惯性碰撞和优化肺沉积所必需的。应优先选择容量控制模式而非压力支持模式。如图1所示，建议在雾化过程中选择特定的呼吸机设置，并选用专门设计的管路，将网式雾化器放置在吸气肢上Y型片前10-15 cm处。在雾化过程中，应移除热湿交换器和加热湿化器，以避免雾化微粒过度湿化和管路中形成冷凝水影响吸收。应将操作程序书面打印，以确保雾化结束时恢复先前的呼吸机和加湿设置。对医务人员而言，做好这些改善雾化的工作所带来的益处会远超出劳动的付出。在雾化抗生素时，有证据支持应使用网式雾化器(图1A和b)而非喷射式雾化器。在体外研究妥布霉素雾化时网式雾化器优于喷射式雾化器。与网式雾化器相比，喷射雾化器的气溶胶颗粒略小，但始终保持在5微米以下，这是到达远端肺所必需的条件。网式雾化器的药物颗粒在肺部的剂量明显更高，同上雾化时间和残气量显著减少。这些体外方面的优点在动物和使用沙丁胺醇治疗的人体研究中均得到证实。
在雾化吸入氨基糖苷和粘菌素治疗多重耐药革兰阴性菌所致VAP时，单独雾化优于联合静脉治疗。此外，在雾化抗生素时，为了获得更好的肺部沉积，雾化器应优选网式而非喷射式。
该图为阿米卡星和粘菌素雾化：从雾化器到肺部沉积和尿液排泄示意图。a-c:网式雾化器位于距Y片15厘米处，由圆顶形孔板制成，该孔板带有1000个精密成形的孔，并以100 kHz的频率振动。振动引起的微泵效应会产生细颗粒和低速气溶胶。颗粒直径取决于孔的直径；e-h:显示了以锝-99标记气溶胶分子表面二亚乙基三胺五乙酸的气道和肺部沉积的闪烁图像。上述图像来自于四名没有肺部疾病的神经外科术后患者，e和f图像所示患者是通过容量控制通气，g和h图像所示患者通过压力支持通气。一部分气溶胶到达了肺的外围，但是大部分是影响近端的气管和主支气管。进行容量控制的机械通气患者肺部沉积显著增多；而肺外沉积显著降低。I:说明了BAL期间支气管镜的污染（红色表示气溶胶支气管内浓度高）。J和k：在呼吸机相关气管支气管炎患者和接种性肺炎的仔猪中，雾化粘菌素（j）和氨基糖苷（k）的全身扩散。静脉内给药后阿米卡星血浆浓度以蓝色表示，雾化给药后以黑色表示。雾化剂量等于静脉内剂量加肺外沉积剂量之和。TV：潮气量，RF：呼吸频率，bpm：每分钟呼吸次数，I / E：吸呼比; PEEP：呼气末正压，BAL：支气管肺泡灌洗；mIU：百万国际单位。
附原文流程图：
中日医院呼吸与危重症医学科 常康 译
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