非囊性纤维化支气管扩张症（这里称为支气管扩张症）是一种慢性炎症性疾病，患者的特征是每天咳嗽、咳痰，并频繁地出现病情加重，病情的加重与生活质量差、肺功能下降和死亡率增加有关，目前尚无专门针对该病的治疗方法。支气管扩张症患者频繁的病情加重，被认为与中性粒细胞介导的炎症有关。当中性粒细胞被激活时，释放过量的中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP），导致肺部破坏和炎症。支气管扩张症患者痰中NSP（包括中性粒细胞弹性蛋白酶）的活性和数量在基线时增加，在病情加重时进一步增加。

Brensocatib（INS1007）是一种口服可逆性的二肽基肽酶1（DPP-1）抑制剂，DPP-1是负责NSP激活的酶，在骨髓中性粒细胞成熟过程中，DPP-1通过去除N端二肽激活NSP。Brensocatib已被证明能抑制健康志愿者血液中NSP的活性。

WILLOW是一项随机、双盲、安慰剂对照2期试验，纳入人群为患有非囊性纤维化支气管扩张症的成年人患者，且患者在前一年至少出现两次支气管扩张症的加重。患者按1：1：1的比例随机分配接受治疗，在纳入的256名患者中，87名接受安慰剂治疗，82名接受10 mg Brensocatib治疗 ，87名接受25mg Brensocatib治疗，每日一次，持续24周。评估首次加重时间（主要终点）、病情加重率（次要终点）、痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性和药物的安全性。2020年9月7日，该研究结果在《The New England Journal of Medicine》上发表。

安慰剂组首次加重时间为67天，10mg Brensocatib治疗组为134天（P=0.03），25mg Brensocatib治疗组为96天（P=0.04）。与安慰剂组相比，Brensocatib治疗延长了首次加重时间。与安慰剂组相比，10mg和25mg Brensocatib治疗组病情加重的校正后的危险比分别为0.58（95%CI，0.35-0.95）（P=0.03）和0.62（95%CI，0.38-0.99）（P=0.046）。（如图1A）

安慰剂组，每人每年1.37次支气管扩张症病情加重（95%CI，1.02-1.84）；10mg Brensocatib治疗组，每人每年0.88次加重（95%CI，0.61-1.26）；25mg Brensocatib治疗组，每人每年有1.03次加重（95%CI，0.75-1.42）。与安慰剂组相比，Brensocatib组中出现一次或多次病情加重的患者比例明显低于安慰剂组（安慰剂组:48%；10mg Brensocatib治疗组: 32%，P = 0.03；25mg Brensocatib治疗组: 33%，P = 0.04）。（如图1B）

（图1：首次加重时间和无、一次或多次加重的患者(意向治疗人群)。图A显示了首次加重时间的Kaplan–Meier图。与安慰剂组相比，Brensocatib治疗显著延长了支气管扩张症首次加重时间。p值通过分层对数秩检验计算。第24周的虚线表示治疗期结束。刻度线表示审查数据。图B显示了治疗期间的加重患者比例。与安慰剂组相比，Brensocatib组有一次或多次病情加重的患者比例较低。括号中的数字表示每个试验组中出现加重的患者数量。p值通过Cochran–Mantel–Haenszel检验计算）

与安慰剂组相比，Brensocatib治疗的24周内，10mg和25mg组的痰中性粒细胞弹性蛋白酶活性均较基线降低。（如图2）

（图2：痰中性粒细胞弹性蛋白酶浓度的平均变化。从第2周到第24周，Brensocatib组痰中性粒细胞弹性蛋白酶的平均浓度低于安慰剂组。活性中性粒细胞弹性蛋白酶的测量是在药物动力学人群中进行的，该人群包括所有患者，他们在接受Brensocatib或安慰剂治疗前至少进行了一次测量，并在接受治疗后进行了一次测量，没有重大的方案偏差。中性粒细胞弹性蛋白酶基线浓度由筛查期间和第1天观察到的平均值得出。显示了具有标准误差(I条)对数变换平均数据(报告为log₁₀μg/ml)。第24周的虚线表示治疗期结束）

在24周治疗期间发生不良事件导致试验中止或Brensocatib或安慰剂中止的患者百分比在试验组之间相似，与治疗没有明显的趋势或关系。与安慰剂组相比，10mg和25mg Brensocatib治疗组的牙科和皮肤不良事件的发生率更高。

在这项为期24周的试验中，患有支气管扩张症和有频繁加重病史的患者应用10mg和25mg的Brensocatib，能够延长首次加重的时间，并降低病情加重率。因此，Brensocatib对减轻支气管扩张症患者的炎症及预防支气管扩张症加重具有潜在临床益处。

审校｜陈宏斌、余方友