自2019年12月以来，COVID-19全球大流行已引起超过3000万人感染，疾病负担极重。既往经验告诉我们，病毒性肺炎（如流感），细菌/真菌的合并感染是引起患者预后不良的主要危险因素之一。那么，对于危重症COVID-19患者，是否处于细菌/真菌继发感染的高风险，共感染的常见病原体是什么？这其实是一个非常难于回答的问题。Bassetti教授就回答这个问题所面临的难点进行了分析。该文章于2020年9月9日在《Intensive Care Medicine》杂志上发表。

合并感染发生的时机，即距离入ICU时间的早晚，具有较重要的临床意义。根据以往的经验，患者入住ICU后，发生早期或晚期继发感染的风险大不相同。一项纳入7000多例机械通气患者的研究发现，早期VAP（机械通气开始后3-6天内发生）和晚期VAP的发生率分别为36%和64%。另一项单中心的研究发现，错误的经验性抗感染治疗，对晚期感染患者的病死率影响更大。

最近的一项meta分析显示，入住ICU的危重症COVID-19患者中，实验室证实的合并细菌感染发生率约14%。该meta分析共纳入了30项研究，但是没有任何一项研究中提到了从入院到检测到合并感染的时间相关数据。而在现实工作中，这种早期或晚期感染的区别对于指导抗感染药物的使用非常重要。近期的一项包含了78例重症COVID-19患者的观察性研究通过计算患者入ICU 48小时后发生血流感染的累积风险发现，发生BSI的累计风险随着ICU住院时间增加而增加。以上研究结果提示大多数合并感染都发生于晚期，这与其他研究中COVID-19患者入院时合并感染发生率低相符。如果能够证实大多数COVID-19患者的合并感染都是发生在暴露于ICU（或医院环境）的晚期，而不是早期，那么对于一开始就在危重症COVID-19患者中使用广谱抗生素的普遍态度，将不再得到支持。

如果一个危重症COVID-19患者在ICU住院早期还没有合并感染的时候就去世了，那他就不会有机会发生晚期合并感染。虽然这是显而易见的，但是这个患者仍然会作为计算危重症COVID-19整体人群合并感染发生率公式中的分母之一。反过来，如果纳入计算的是入ICU第一天后仍然存活的亚组患者晚期合并感染的发生率，则可能会导致低估晚期感染风险。鉴于危重症COVID-19患者的高病死率（＞25%），不能排除这种潜在低估的幅度可能是显著的。

截止到目前已有30余份COVID-19相关肺曲霉菌病（CAPA）的相关报道。总体来说，基于以下原因，某些危重症COVID-19患者可能会出现侵袭性肺曲霉菌病（IPA）：（1）病毒或宿主的反应失调引起的肺上皮损伤；（2）频繁使用激素，目前已发表的CAPA病例中有29%曾接受全身性糖皮质激素治疗；（3）可能与流感相关肺曲霉菌病（IAPA）相似。但是IAPA和CAPA一些临床相关的差异也已经被描述。例如，有人提出假设，由于SARS-CoV-2和流感病毒作用于气道内不同的宿主细胞受体，可能意味着发生IPA的风险不同（即COVID-19发生率低于流感患者）。另外，这两种病毒对宿主免疫反应的不同影响可能能解释IAPA的疾病进展通常比CAPA更严重。最后，真菌抗原试验的诊断性可能不同（如 CAPA血清GM试验的敏感性低于IAPA）。非常重要的是，所有的这些都是在非粒缺危重症患者中未经证实的侵袭性肺曲霉菌病缺乏标准化定义的背景下进行的，这本身就进一步加剧了CAPA真正流行病学的不确定性。目前对于未经证实的CAPA，最可靠的定义依然是根据AspICU法则推测存在的IPA。但是值得注意的是，该法则要求有气道标本培养曲霉阳性，而当对照可靠的参考标准（组织或尸检）进行测试时，呼吸道标本培养的敏感性较低。

另一方面，CAPA的诊断也面临着以下挑战：BALF GM试验和培养是ICU曲霉菌病最敏感的诊断方法。但是由于疾病传播的风险，很少在COVID-19患者中进行支气管镜检查，同样的，尸检进行也很少，这可能会导致对CAPA患病率的低估。

综上所述，危重症COVID-19患者合并细菌和真菌感染的真实发生率仍然是个谜。作者认为ICU的COVID-19患者晚期合并感染的发生率可能会被低估。而些混淆因素同样也妨碍了与继发感染相关的最常见细菌的明确，目前革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都被认为是主要的感染菌。为了更好地了解危重症COVID-19患者继发感染的真实风险和疾病谱，有必要进行下一步专门的研究，以期改善他们的治疗和预后。

审校｜陈宏斌、余方友