2018-03-30 17:05
作者 王若冰
粘菌素
粘菌素被视为目前治疗碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(CRE)感染的最后一道防线。近年由质粒介导的粘菌素耐药基因mcr-1的发现,提示了粘菌素耐药菌广泛传播的可能性。这将带来严重的公共卫生威胁,亟需进行全球监测。
在国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目基金(81661138006)等资助下,北京大学人民医院王辉教授团队与伦敦大学学院FrancoisBalloux教授团队、山东省农业科学院刘玉庆教授团队合作,在质粒介导的粘菌素耐药基因mcr-1的流行传播和全球分布方面取得重要进展。研究成果以“The global distribution and spread of the mobilized colistin resistance gene mcr-1”为题,于2018年3月23日在《Nature Communications》上在线发表。北京大学人民医院王辉教授和伦敦大学学院Francois Balloux教授为该文的共同通讯作者,博士生王若冰、博士后Lucy van Dorp 和博士生Liam P. Shaw为共同第一作者。

该研究整合了来自全球31个国家的457个mcr-1阳性菌株的全基因组测序(WGS)数据,包括来自中国的110株新测的mcr-1阳性菌株在内的全基因组测序数据和目前NCBI库以及短读长存档(SRA)库中的公开序列,运用生物信息学的方法来推测mcr-1的来源、获得、出现和传播等问题,描述mcr-1全球分布的特征。
该研究发现,尽管mcr-1存在于不同类型的质粒上,但所有mcr-1周围鉴定出了一段相似的基因环境序列。在排除了下游ISApl1、插入序列和具有重组信号的区域后,用贝叶斯溯源方法(BEAST)对一段3522bp序列进行比对并构建转座子系统发育树,推断目前在传播的mcr-1都是在21世纪中期通过转座子ISApl1的mcr-1原始转移而来的,它们在2006年有一个共同祖先,突变率约为每年每位点7.51×10-5。该结果支持了ISApl1-mcr-1-orf-ISApl1转座子在2006年左右对mcr-1进行首次转移的假设。转座子失去两侧ISApl1元件后,固定在几种类型的质粒上,再通过质粒进行转移,导致目前全球范围mcr-1的广泛分布,而农业的畜牧养殖可能是其来源之一。
该研究发现携带不同ISApl1拷贝数的转座子在质粒中的分布是高度异质的。例如,分别在六种和四种质粒类型中发现具有一个或两个ISApl1拷贝的序列,而在五种类型中不存在ISApl1。在携带一个ISApl1的质粒中,61%是IncI2型;50%的携带两个ISApl1拷贝质粒属于IncHI2类。
该研究找到了两个可用于比对主要类型的质粒骨架,通过用BEAUTi and BEAST来估计IncI2质粒(7161bp,110株)和IncX4质粒(34,761bp,8株)的时间系统发育,研究推断108株携带IncI2质粒的菌株可能在2006年有一个共同祖先,而携带IncX4质粒8株菌的共同祖先可追溯至2011年,预测IncI2和IncX4的突变率约为每年每位点5-10×10-5。随后两类携带mcr-1的质粒在菌株间转移。
该研究汇集了目前已测序的mcr-1阳性分离株的最大数据集,首次为mcr-1的起源和传播提供了系统发育分析,强调了理解抗生素耐药基因在基因组中多个水平上转移的重要性,展示了在全球范围内进行抗生素耐药基因系统发育重建的潜力。目前,粘菌素耐药基因mcr-1已广泛存在与环境、动物和临床菌株中。这种依靠更复杂的计算工具和更广泛的基因序列数据分析的研究方法,在将来有望成为感染监测常规手段之一。
原文链接(点击文末阅读原文可直接查看原文):
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5862964/#
图1. mcr-1基因传播的进化模型示意图。(1)原始复合转座子的形成(2)质粒间转移(3)通过ISApl1元件的缺失而在质粒中稳定(4)通过质粒介导而播散。
图2. 携带mcr-1的遗传元件是一种复合转座子。A.可比对区域的长度分布。B.不同质粒类型中该类转座子的长度分布。C.复合转座子由ISApl1,mcr-1,PAP2 orf和ISApl1组成。在除去重组之后,红色箭头指示的区域可用于系统发育分析。D.在mcr-1上游186bp区域显示与mcr-1启动子区域(红色框)重合的重组(灰色框)的强信号,并且在之后的比对中去除该不同区域。E.来自越南的28个序列具有1.7kb含有转座酶的插入,表明在最初转移后发生了重排。
投稿:王若冰
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