2018-04-09 17:38
作者 宛宝山 余方友
目前,高度耐药的结核分枝杆菌(Mtb)使得大量结核患者缺乏有效的治疗。在南非,有60%的这类难治性结核患者在治疗结束后的10个月内死亡,同时也造成这类高度耐药病原菌的二次传播。新近使用的抗结核药(如贝达喹啉和地依麦迪)能改善病人的预后,却不能确保抗结核治疗的成功。在此背景下,南非的Tawanda Gumbo等研究人员希望找到可立即使用的抗结核新药物,并且不需要经过从研发到临床试验的漫长周期,于是他们测试了现有的所有抗生素。
Mtb感染的研究,通常可采用空心纤维模型(HFS-TB)。基于人体肺部药代动力学,HFS-TB模型用来快速检测药物治疗的效力,有助于将实验室研究结果迅速转化到临床应用。对于临床治疗方案,如药物剂量、最优浓度或暴露水平和预期疗效,HFS-TB系统有94%的预测精度。该系统被欧洲药品管理局(EMA)认证为药物开发工具,同时也得到了美国食品药品监督管理局(FDA)的推荐。
使用这一模型,结合MIC分析,他们发现头孢他啶-阿维巴坦(ceftazidime/avibactam,CAV,浓度比例为4:1,临床已用于治疗革兰阴性杆菌的感染)可明显将胞内寄生的、快速生长的以及半睡眠状态的耐药Mtb杀灭。这两种药物联用的抗结核作用,强于一线药物(如异烟肼和利福平)。当异烟肼、利福平和丙嗪酰胺联用时,方可达到与CAV相似的抑菌能力。然而,单独使用头孢他啶或者阿维巴坦,却不能用于治疗Mtb感染。研究发现,每8小时用药一次可使血药浓度的%TMIC值维持在63%以上,从而达到最优的抑菌效果。另外,HFS-TB模型表明当吞噬了Mtb后,胞内的CAV药物浓度明显高于胞外,显示了CAV用于抗结核治疗的优越性。
进一步研究发现这种药物通过干扰细胞壁的重构来杀灭结核分枝杆菌。当Mtb青霉素结合蛋白(PonA1)中,转肽酶结构域发生突变后,菌株获得对该药物的耐药性。
通过计算机辅助的模拟临床试验,他们找出了CAV抗结核疗效最优的药物使用浓度(50mg/k g),可直接用于对成年人和儿童的患结核病患者的补救治疗。
研究路线图:
原文出处:Deshpande et al. Ceftazidime-avibactam has potent sterilizing activity against highly drug-resistant tuberculosis.Science Advances,30 Aug 2017:Vol. 3, no. 8, e1701102. DOI: 10.1126/sciadv.1701102
投稿:宛宝山 余方友 同济大学附属上海市肺科医院
审稿:余方友 陈宏斌
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