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What’s new withbiomarker-driven clinical strategy in sepsis and circulatory failure?

指导脓毒症及循环衰竭临床决策的新型生物标记物

译者：余跃天

上海交通大学医学院附属仁济医院重症医学科

     简介

introduce

　　生物标记物已经随着现代医学不断发展而被更多的使用。连续监测肌钙蛋白水平变化来指导急性冠脉综合征患者的临床治疗方案就是一个典型的例子。虽然肌钙蛋白升高可以帮助我们识别重症监护病房（ICU）住院患者由于脓毒症诱导而产生的心肌细胞损伤，继而评估死亡的风险性，但是心肌细胞缺血以及肌钙蛋白升高的临床意义尚未完全明了。目前仅有一小部分生物标记物被证实对于ICU急危重患者的临床治疗决策具有指导作用。以下我们将对于此类生物标记物及其在脓毒症及循环衰竭方面的最新发现进行阐述。

 

脓毒症：

　　对于ICU患者，脓毒症生物标记物检测主要有以下三个目的。

　　首先，可以帮助临床医师评估患者发生感染的可能性，继而决定是否需要初始抗感染治疗，并可以避免一部分不必要的抗生素使用。虽然有许多生物标记物可以作为感染的筛查，但目前临床中应用最普遍的仍然是C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）。PCT具有出现感染性疾病后上升早及上升快的特点，对于ICU的成年人患者、大手术或创伤后，PCT作为脓毒症、严重脓毒症及脓毒症休克的诊断指标优于CRP。然而两者均未达到足够高的特异性以排除感染性疾病，尤其无法解决临床医师对于危重症患者处理的不确定性这一问题。

　　其次，对于脓毒症生物标记物的连续性监测可以帮助判断治疗的反应性，并可以帮助临床医师尽可能早的停用抗感染治疗（或降阶梯治疗）。同时PCT水平的改变可以预示患者的不良临床结局（死亡、多脏器功能衰竭、不合理抗生素治疗、二重感染等），故其对于反映抗感染治疗效果方面的价值更高。根据PCT浓度来指导抗感染治疗疗程这一策略已经在纳入不同人群的多项随机对照研究（RCT）中证实有效。这其中的六项RCT是在ICU中完成的。前五项（对于PCT的截断点存在轻度差异）均证实以PCT浓度指导抗感染治疗可以减少抗菌药物的使用剂量，并且对于预后无不良影响。这些研究得出的结论几乎一致，当初始抗生素治疗3d后，复查PCT，若其指标低于0.5ng/mL或降至病程中PCT最高值的80%以下，则需要考虑停用抗生素治疗。然而在这些RCT中有较大部分的患者是由于呼吸道感染而被纳入研究，对于此类患者行meta分析，确实存在根据PCT水平指导抗感染治疗患者组院内死亡率上升7%这一现象。更为重要的是，近期纳入澳大利亚11个ICU 400名患者设计严谨的RCT也表明，以PCT浓度低于0.1ng/mL作为停用抗生素的截断点，并无法达成在抗感染过程中减少25%抗生素用量这一目标。事实上，相对于纳入ICU患者的研究而言，以上研究所选择的停用抗生素治疗PCT的截断点较为保守，过低的截断点选择导致研究无法达到令人满意的结果。

　　第三，脓毒症相关的生物标记物通常也可以作为疾病严重度的标记物，帮助临床医师将患者由急诊室向ICU分流。一项针对于ICU患者的大型临床研究已经表明，PCT持续升高可以准确识别患者处于不良预后的风险之中。然而研究亦证实，基于不断升高的PCT而增强抗感染治疗力度并非可以改善临床预后。近期发表的meta分析表明，对于急性呼吸道感染的患者，基于PCT浓度的变化来调整治疗方案，可以使得医疗费用大大节省。目前在许多观察性研究中纳入了许多有良好应用前景的脓毒症相关性生物标记物。如：中段肾上腺髓质素原（MR-proADM）、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（Su-PAR）、CD64、可溶性髓系细胞表达触发受体-1（sTREM-1）、可溶性CD14分子亚型（Presepsin）、血管生成素（Angiopoietins）、多元细胞因子谱（Multiplexcytokine profile）及胰石蛋白（pancreatic stone protein）等，见表1。然而，以上的种种生物标记物，没有哪项的单独检验可以准确鉴别脓毒症，同时，其对于患者预后的评价也不如传统的ICU危重度评分准确。许多研究中曾经提出这样一个假设，将多种生物标记物进行联合，或者与ICU传统的脓毒症评分系统结合，以提高诊断的准确性，但这些生物标记物对于脓毒症诊断及预后的临床应用实效性及安全性仍需要大规模的RCT来证实。

表1 与脓毒症相关的生物标记物

MR-proADM mid-regionalproadrenomedullin, SuPAR solubleurokinase-type plasminogen activator receptor, sTREM-1 soluble triggering receptor expressed onmyeloid cells-1

循环衰竭：

　　在过去的数十年中，我们一直将高乳酸血症与机体缺氧紧密联系在一起。但在机体处于循环衰竭状态时，不可避免的存在线粒体功能障碍、丙酮酸脱氢酶抑制、糖酵解增加（如儿茶酚胺使用）或乳酸清除率下降（如肝功能障碍）等情况。除了休克及脓毒症外，ICU患者中如中毒、药物及酒精过量、肝功能衰竭、抽搐、糖尿病酮症酸中毒、重度贫血、恶性肿瘤、创伤、硫铵素缺乏及先天性代谢功能障碍等均会导致高乳酸血症。对于各种类型的休克，高乳酸血症均提示不良预后。以2～4mmol/L为截断点，血清乳酸水平对于休克患者预后的预测作用甚至高于血压。早期乳酸清除提示全身组织缺氧情况得到改善，继而可以改善预后。在一项RCT研究中表明，相对于不连续监测乳酸水平（除了入院时的那次），连续监测乳酸清除率（每2h最少降低20%）来指导患者的血流动力学复苏可以减少器官衰竭发生率，并减少院内死亡率。近期的大型调查表明，入院6h内监测血清乳酸的水平已经是严重脓毒症及脓毒症休克患者的常规处理流程之一。但乳酸代谢复杂，或许其他反应机体组织缺氧的标记物可以弥补这一不足。中心静脉氧饱和度（ScvO2）的半衰期虽然极短（秒），但随着氧输送及氧消耗的改变，不可避免的对其指标产生误解读。

　　一项RCT研究表明，对比脓毒症休克患者，分别以乳酸清除率及达到正常ScvO2为血流动力学复苏终点，两者的最终预后无差异。静脉-动脉二氧化碳张力差的增加（截断点6mmHg）曾被认为是反应组织灌注不足的指标，但其受到心排量及霍尔丹效应的影响较大。也有学者指出，通过呼吸商的计算（静脉-动脉二氧化碳张力差/动脉-静脉氧含量变化）可以弥补这些不足，但此项检测需要留置肺动脉导管。直接采用无创方法检测局部组织的氧合情况目前越来越多被应用。包括：使用氧电极监测局部组织氧分压、使用近红外光谱学/反射光谱学的原理监测局部组织氧饱和度、使用舌下血气分析监测组织二氧化碳含量、使用微量透析或平衡透析的方法监测组织乳酸/丙酮酸含量。而这些技术最大的缺陷是供这些技术实施的微血管床有限，以至于在反应微循环及其他血管床情况时不够准确。血浆代谢物组学分析可以发现由于组织缺氧而导致代谢障碍的一些新型标志物，也许可以在将来为脓毒症休克患者选择特定的治疗方案提供帮助。

　　总之，目前尚无完全有效的生物标记物来指导临床对于脓毒症及循环衰竭的治疗，但随着相关研究不断深入，必将具有良好的发展前景。

原文出处：

What’s new with biomarker-driven clinicalstrategy in sepsis and circulatory failure? Intensive Care Med(2016) 42:418–421. DOI 10.1007/s00134-015-4058-9