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【肺炎精粹】治疗停不下来的惠普尔养障体肺炎

2021-04-07 11:31

作者 张晓岩 等

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  引   言  


呼吸专科医生几乎没听说过惠普尔养障体(Tropheryma whipplei,TW) ,但对于消化科和病理科医生来说,这种病原体感染引起的疾病并不陌生,它就是在显微镜下见到小肠黏膜固有层大量PAS染色阳性巨噬细胞的惠普尔病(Whipple's disease,WD)。WD是一种少见的慢性复发性并累及多系统的感染性疾病[1],消化道、关节是其受累常见的靶器官,肺部感染罕见。我们收治了一名患惠普尔养障体肺炎的免疫缺陷患者,经查阅文献,对此病有了肤浅的了解。患者抗感染治疗有效,但出院后反复发热,至今已入院3次持续3月。现将病例报告如下,供大家讨论。



病情介绍

患者男性,60岁,因“发热、咳嗽10余天,加重伴呼吸困难5天”入院。


10天前患者无明显诱因出现发热,Tmax 38.1℃,伴咳嗽,初为干咳,伴头晕、乏力,自服“莲花清瘟”等中成药对症治疗,症状未见好转。5天前症状加重,并逐渐出现咳痰,为白色粘痰,伴呼吸困难。外院查血常规:WBC 3.28×109/L,LYMPH 0.6×109/L↓、HGB 82g/L↓、CRP 86.6mg/L↑,胸部CT:双肺胸膜下散在炎性病变。予“莫西沙星、利可君”等治疗,患者症状未见好转。后患者就诊于我院发热门诊,查血常规:WBC 2.33×109/L,NEUT 1.65×109/L,LYMPH 0.51×109/L↓,HGB 82g/L↓,PLT 199×109/L,CRP 104.91mg/L;胸部CT:双肺小叶间隔增厚,可见多发斑片影及结节影,肺内多发含气空腔,右肺中叶索条影,纵隔可见钙化淋巴结影。予左氧氟沙星抗感染、利巴韦林抗病毒及乐松对症退热治疗,患者症状未见好转。既往史、个人史:患者既往有白细胞减少、贫血病史8年,未诊治。吸烟40余年,每日约20支。婚育及家族史无特殊。


入院查体:体温36.5℃,心率90次/分,血压106/60mmHg,贫血貌,双下肺可闻及爆裂音。


入院后查血常规+RET+CRP+PCT:RET 2.89%↑,WBC 3.62×109/L,NEUT 3.01×109/L,LYMPH 0.47×109/L↓,HGB 65g/L↓,PLT 237×109/L,PCT正常范围,CRP 174.68mg/L↑;ESR 97mm/h;生化:ALB 33.9g/L↓;凝血功能:APTT 50.2s↑,Fbg 5.81g/L↑,D-D 0.77mg/L↑;心梗4项:正常范围;淋巴细胞亚群:CD3+ 407cell/ul↓ ;CD3+CD4+ 207cell/ul↓;CD3+CD8+ 171cell/ul↓;免疫球蛋白:IgM 46.4mg/dl↓。


入院时胸部CT


患者急性起病,临床表现为发热、咳嗽、咳痰,炎性指标明显升高,胸部CT表现为双肺多发斑片影,小叶间隔增厚。首先考虑感染性疾病,入院后予舒普深3g q8h静点,米诺环素100mg bid口服,患者血淋巴细胞、CD4细胞明显减低,考虑PJP、CMV等特殊感染不能除外,入院后予复方磺胺片3片tid口服,更昔洛韦250mg q12h静点治疗。患者牙龈肿痛,口腔科检查见根尖脓肿,予牙周冲洗、局部处理,加用奥硝唑0.5g q12h静点。后患者仍有间断发热,症状无明显缓解。病原学检查陆续回报:血G试验、GM试验阴性;痰细菌、真菌、结核相关病原学检查及鼻咽拭子呼吸道病原12项检测均为阴性。患者常规病原学检查无阳性回报,抗感染治疗效果不佳,遂完善支气管镜检查,行支气管肺泡灌洗及TBLB,灌洗液标本送检NGS检查。


BALF常规病原学检查:细菌细菌涂片及染色、细菌培养、真菌涂片及染色、真菌培养、抗酸杆菌涂片及染色、弱抗酸涂片及染色、结核分枝杆菌鉴定及耐药点检测、EB病毒、CMV病毒、腺病毒、肺炎支原体核酸、肺炎衣原体核酸、肺炎军团菌核酸、甲乙流及呼吸道核胞病毒核酸检测均阴性。TBLB:支气管及肺组织显慢性炎,局灶肺泡间隔略增宽,伴少量淋巴细胞、浆细胞浸润,肺泡腔内可见炎性纤维素性渗出及机化、吞噬细胞聚集。BALF NGS:惠普尔养障体(序列数 11970)


患者常规病原学检查均为阴性,BALF NGS提示惠普尔养障体,序列数较高。查阅文献,惠普尔养障体为革兰阳性杆菌,属放线菌目,是一种缺陷型共生菌,广泛存在于污水等外界环境中,在部分免疫功能缺陷的患者中可造成感染,导致惠普尔病,主要表现为胃肠道症状,如腹痛、腹泻,及骨骼关节症状,部分患者可出现感染性心内膜炎及肺部感染。对头孢曲松、美罗培南及磺胺、多西环素等药物敏感。遂调整治疗方案:头孢曲松2g qd静点,继续复方磺胺片口服,停用其他抗感染药物。治疗后患者体温逐渐正常,咳嗽、咳痰及呼吸困难较前好转,复查血沉及CRP等炎症指标均较前下降。


患者外周血白细胞、红细胞减少,完善骨髓穿刺+活检,涂片:符合感染骨髓象。活检:(骨髓)骨穿标本欠满意,长度仅0.4cm,仅见两个相对完整骨髓腔,骨髓增生较活跃,造血细胞容积约占60%,三系均可见,比例及形态未见明显异常,粒系略占优势,造红岛扩大。间质内淋巴细胞、浆细胞比例增多,可见一扩大的淋巴细胞聚集灶,T淋巴细胞和B淋巴细胞均可见,T淋巴细胞略占优势,核型未见异常,浆细胞呈灶性聚集,每灶细胞不超过20个。网织染色显示骨髓网织纤维增生(2+-3+)。请结合临床及骨髓涂片结果综合分析。未见明显血液病表现。


因惠普尔病多累及胃肠道,完善胃肠镜检查。胃镜:反流性食管炎 浅表性胃炎。结肠镜:术中探查末段回肠未见异常,回肠末段活检1块送病理。盲肠可见侧向发育型息肉,直径约1.5cm,活检1块送病理。升结肠、乙状结肠散在息肉,直径最大约0.5cm。考虑:结肠息肉。回肠粘膜病理:小肠绒毛轻度慢性炎,灶状淋巴细胞聚集。未见惠普尔病相关表现。


治疗10天左右患者再次出现发热,T 37.7℃,查血常规提示白细胞、粒细胞明显减少,考虑美罗培南可覆盖惠普尔养障体,将头孢曲松调整为美罗培南1g q8h,磺胺可能加重白细胞减低,停用磺胺,临时予粒细胞集落刺激因子皮下注射。后患者未再发热,复查血白细胞、中性粒细胞较前升高。后复查胸部CT提示病灶较前明显吸收,患者出院。


第一次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化


出院后第二天患者再次出现发热,每日下午至夜间体温升高,最高38℃-39℃,发热时伴畏寒、寒战,伴咳嗽、咳白色粘痰,呼吸困难。6天后再次收入院。


入院时查体:心率100-110次/分,血压80-90/60-70mmHg,SpO2 90-92%(鼻导管吸氧2L/min),双下肺可闻及爆裂音。


入院后查网织+血常规+CRP+PCT:RET 3.41%↑,WBC 2.81×109/L↓,LYMPH 0.44×109/L↓,HGB 77g/L↓,PLT 133×109/L,PCT <0.1ng/ml,CRP >200mg/L↑;ESR 116mm/h↑;凝血功能:Fbg 7.22g/L↑,D-二聚体定量 1.35mg/L↑;心梗4项:正常范围,BNP 9.3pg/ml;淋巴细胞亚群:CD3+ 465cell/ul↓,CD3+CD4+ 195cell/ul↓,CD3+CD8+ 201cell/ul↓。


患者出院后再次发热,症状加重。入院时血压偏低,入院后患者仍有发热,体温最高40℃,发热时畏寒、寒战明显,血压偏低,收缩压70-80mmHg,咳嗽,咳大量血性痰,氧合变差。入院后继续予美罗培南1g q8h静点抗感染治疗,患者血压偏低,感染中毒症状明显,需警惕感染性休克,但多次复查血乳酸正常范围,予补液治疗。常规病原学检查:血G试验、GM试验阴性;血培养(2次):均阴性。痰病原学:真菌涂片见真菌孢子及假丝,真菌培养:念珠菌属(不合格痰),细菌涂片及培养、PCP核酸、CMV核酸均阴性。胸部CT:双肺见磨玻璃密度影,小叶间隔增厚,可见多发网格影,较前明显加重,双侧少量胸腔积液。


第二次入院后胸部CT


患者胸部CT提示双肺斑片影,双侧胸腔积液,考虑合并心功能不全可能,加用利尿治疗。病原学方面,此次患者出院后病情反复,仍考虑为惠普尔养障体感染?或是出现其他病原体感染?为进一步明确病原,患者再次行支气管镜+支气管肺泡灌洗检查。BALF病原学:细菌涂片及培养、真菌涂片及培养、GM试验、抗酸染色、弱抗酸染色、结核x-pert、CMV核酸、PCP核酸均为阴性;BALF NGS:EBV(序列数6)。


患者BALF NGS仅提示EB病毒,且序列数较低,未见其他病原体,且加用美罗培南后患者发热好转,咳嗽、咳痰、咯血缓解,氧合情况好转,血压较前升高,血炎症指标较前下降,故继续美罗培南抗感染治疗,后复查胸部CT提示病灶较前部分吸收,血炎症指标下降,用药2周后停用美罗培南,序贯多西环素100mg bid口服治疗,留院观察6天患者未再发热后出院。虽此次NGS未测出惠普尔养障体,但此次气管镜取BALF是抗感染治疗第6天,患者体温已出现下降,结合患者的临床表现,抗感染有效,但容易反复的特点,我们考虑患者惠普尔养障体感染的可能性大。


第二次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化


患者出院后当日夜间再次发热,体温最高39.5℃,伴畏寒,咳嗽、咳痰,呼吸困难。次日于发热门诊查血常规+CRP:WBC 3.19×109/L↓,NEUT 2.54×109/L,LYMPH 0.58×109/L↓,HGB 82g/L↓,PLT 133×109/L,CRP 109.82mg/L↑。出院2日后再次收入院。


入院时查体:T 37.8℃,心率100次/分,血压86/49mmHg。入院后查血常规+CRP+PCT:WBC 3.20×109/L↓,NEUT 2.79×109/L,LYMPH 0.28×109/L↓,HGB 67g/L↓,PLT 117×109/L,PCT 7.92ng/ml↑,CRP >200mg/L↑;心梗4项:正常范围;动脉血气(FiO2 0.33):pH 7.44,PaCO2 30.2mmHg,PaO2 73mmHg,BE -3.0mmol/L,HCO3- 21.9mmol/L,SaO2 95.3%,Lac 0.7mmol/L。入院后再次予美罗培南1g q8h抗感染治疗,继续多西环素口服,患者体温逐渐恢复正常,咳嗽、咳痰、呼吸困难较前缓解,咳嗽时觉胸痛。后复查血常规中性粒细胞下降,予吉利芬皮下注射。后复查血ESR、CRP及PCT较前均明显下降,患者未再发热。考虑长期应用广谱抗菌药物潜在不良反应,2月20日停用美罗培南,予头孢曲松2g qd静点抗感染治疗,次日患者再次发热,体温最高38℃,伴畏寒、寒战,血压偏低,再次换为美罗培南1g q8h静点,症状逐渐好转。查阅相关文献,惠普尔养障体感染复发率较高,部分患者需多西环素联合羟氯喹口服1年,后多西环素终身口服维持,故加用羟氯喹200mg tid口服治疗。3月5日停用美罗培南,降级为头孢曲松2g qd联合奥硝唑0.5g q12h静点,继续多西环素及羟氯喹口服治疗。


目前患者体温正常已3周,疾病仍在随访中。


第三次入院后治疗情况及体温、血常规、炎症指标变化


讨  论


01

惠普尔养障体是什么?


这是一种革兰阳性杆菌,需氧菌,属于放线菌门,放线菌纲,放线菌目,纤维素单胞菌科,养障体属,大小为(0.25~0.5)μmÍ(1.5~2.5)μm[2] ,全基因组测序显示其是一种缺陷型细菌,三羧酸循环途径基因完全缺失,生长增殖所需要的氨基酸等营养成份必须由宿主提供,是一种共⽣菌[3]。


 惠普尔病是惠普尔养障体感染的一种可累及多种器官的慢性疾病,由George Whipple在20世纪初首次提出并命名[4]。典型的临床表现为关节炎和各种消化道症状,如腹泻、吸收不良和体重下降[5]。80%以上患者有关节表现,其发生平均早于诊断6年[6]。大部分病人表现为间断和游走性单关节或多关节痛,一半以上患者误诊为炎症性关节炎而使用激素和免疫抑制剂[4]。消化道是另外一个主要受累的器官,近75%患者出现腹泻,80~90%体重下降。超过1/3的患者出现腹痛或发热的症状[6]。此外,约25%的患者出现精神、神经系统表现,包括抽搐、记忆减退、焦虑抑郁,甚至痴呆[7]。还有一些少见表现如心内膜炎、心包炎、心肌炎,深部淋巴结肿大及头痛、乏力、肌痛等非特异症状[6]。我们的患者否认消化道和关节症状,以发热、咳嗽和呼吸困难为主要表现,期间出现过咳痰、心衰和食欲不振。


02

惠普尔养障体肺炎有什么特殊?


WD肺部受累的病例不多,2012年Chest杂志上发表的一篇个案报告并文献综述报道了9例最初没有消化道症状的惠普尔养障体肺炎。中年男性,有不明原因关节痛和/或发热,肺部以多发结节和间质性肺病为重要表现,伴有纵隔淋巴结肿大或胸腔积液[8]。呼吸道症状以气短、干咳和胸痛为主,6例(2/3)胸部影像出现间质性肺病,以结节和/或网格影为主。4例行支气管内活检,1例见到了PAS染色阳性巨噬细胞[9]和1例非干酪性肉芽肿[10]。4例肺活检中,2例为非干酪性肉芽肿[11,12],2例为纤维化[11,13]。1例肺活检除了肉芽肿,还有PAS染色阳性且电镜下见到此细菌的特征表现[13]。1例纵隔淋巴结活检示非干酪性肉芽肿,惠普尔养障体-PCR(+),PAS染色(-)[14]。1例是肺内结节影活检后用兔惠普尔养障体抗体抗体染色(+)[8]。几乎所有的患者经过抗生素的治疗临床症状均迅速改善。腹泻和发热在数日数日或数周消失,关节痛和其他症状在数周消失[15]。这9例患者随访16.1月,生存率为88.9%。所有病人在应用抗生素后症状在4周内消失。1人死于重症肺炎恶病质,尸检确诊WD。2021年我国学者在BMC Pulmonary Medicine上发表了一篇用BALF的mNGS确诊的2例TW合并真菌感染的肺炎病例,其中1例死于呼吸衰竭[16]。


本例患者在粒细胞明显减少、贫血的基础上出现肺部感染,影像学以肺间质改变为主,最初通过BALF的mNGS确诊WD,但TBLB、胃黏膜和小肠黏膜活检无WD特征性的病理表现,第二次入院BALF的mNGS未发现TW,考虑原因为患者二次入院病情危重,先予美平治疗4天,体温出现下降趋势后才行气管镜BALF检查,前期的治疗可能会影响BALF的mNGS结果。我们也曾考虑过过敏性肺炎的诊断,患者每次返家均于当日或次日体温开始上升。但在第三次入院期间美平使用2周时停用1次,患者没有其他感染迹象的情况下体温直升至39℃。再次使用美平,体温下降至正常。且患者每次发病血象,ESR、CRP升高,抗感染治疗后下降至正常。所以,我们考虑患者还是符合细菌感染的诊断,病原体为TW,即宿主免疫功能缺陷相关性肺炎,惠普尔养障体肺部受累


03

惠普尔养障体病预后如何?


如果没有抗生素的治疗,WD可以致命。一旦使用敏感的抗生素治疗,临床状况可迅速改善,但根除TW需要足够长的时间。腹泻、关节痛和发热在一周内消失,其他症状持续数周消失。如果眼睛、心脏和中枢神经系统受累,患者会出现较高的复发和死亡率[5]。有效的抗生素包括青霉素、链霉素、四环素、头孢曲松、美罗培南、磺胺、多西环素和羟氯喹。一线治疗推荐为头孢曲松2g/d或美罗培南1g/d静脉点滴14天,继而口服复方新诺明12个月,不能耐受磺胺的,可用多西环素替代[17]。研究发现TW可能缺乏二氢叶酸还原酶或编码此酶等基因出现突变,使得磺胺耐药,所以目前更推荐羟氯喹600mg/d和多西环素200mg/d持续至少12个月做为WD的维持治疗,有可能需要终身口服多西环素治疗[18]。


本病极易复发,即使短期成功治疗仍易复发,且有文献建议取粪便或唾液的标本用PCR等分子生物学的方法监测以判断复发可能[19]。我们的患者已经成功治疗3次,但均在维持治疗过程中复发,目前治疗方案已调整为羟氯喹600mg/d和多西环素200mg/d 1月,病情尚属稳定。


04

患者惠普尔养障体感染来源是什么?


患者是否存在其他部位的感染病灶且是最初和复发加重的源头?患者病初曾有牙痛、牙龈及软组织的肿胀,我们请口腔科医生进行了龋齿和局部引流处理,后续没有任何症状。二次入院曾有心衰表现,请心内科医生做心脏超声着重看了心脏瓣膜,未发现赘生物。一次入院时做了胃镜、肠镜并取胃黏膜和小肠黏膜病理,未发现大量巨噬细胞的浸润。我们并未找到隐袭的病变。


此患者在诊治过程中尚存诸多疑问,如患者反复复发的原因,有没有其他引起发热的因素,长期治疗的方案等等。我们希望更广泛地听取大家的建议,并欢迎对此患者诊治过程的批评指正。


本例患者历经我科除笔者外,还有王文巧、陈姿颖、杨宏伟,张媛医生悉心诊治,在这里表示感谢。


参考文献(上下滑动)

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END


作者|张晓岩、邢  斌

单位|中日友好医院 呼吸与危重症医学科

审校|王一民、曹  彬