朱某，男，23岁，因“干咳40天，发热1月余”入院。

患者入院40天前（2021-05-05）无诱因出现咽痛、干咳，未予重视。入院前1月余（2021-05-12）发热，体温最高38.2℃，多发生于午后及夜间，伴畏寒、乏力、盗汗，咳嗽较前加重，无痰，咳嗽时有胸痛，无咯血、呼吸困难。1月前（2021-05-16）当地医院查血常规：WBC14×10⁹/L，N67%，EO2.25×10⁹/L，胸部CT示“右下肺炎症”。新型冠状病毒核酸及抗体阴性。予莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染后体温正常，咳嗽减轻。3周前（2021-05-21）停药后复查胸部CT（图1）示右肺下叶背段实变、双肺多发小结节，肺门、纵隔淋巴结肿大。

图1：右肺下叶背段实变、双肺多发小结节，肺门、纵隔淋巴结肿大

入院半月前（2021-06-01）再次发热，体温37.3-37.5℃，发生于午后及夜间，伴盗汗。复查血常规：WBC 11.97×10⁹/L，N 37.6%，EO 3.11×10⁹/L，胸部增强CT（图2）示右肺门不规则团块状软组织影，下叶背段斑片状高密度影，双肺多发高密度结节影，右颈部、纵隔多发肿大淋巴结。为进一步诊疗入我科，病程中，无皮疹、关节疼痛，食欲欠佳、睡眠一般，二便如常，体重减轻6kg。

患者患“慢性鼻炎”20余年，未予系统诊治。近4年于美国亚利桑那州留学，一月余前（2021-05-12）乘飞机回国，在深圳医学隔离3周，期间多次行新型冠状病毒核酸检测均为阴性，经当地新冠肺炎专家组鉴定排除新冠肺炎。吸烟4年，每日7支。否认结核及结核接触史、否认宠物饲养史。余既往史、个人史、家族史无特殊。

入院查体：入院体温35.5℃，一般状态可。皮肤未见皮疹，咽充血、扁桃体I°肿大，浅表淋巴结未触及肿大，双肺听诊呼吸音清，未问及啰音。心脏听诊无特殊，腹软无压痛，双下肢不肿。

图2：胸部增强CT示肺门、纵隔淋巴结肿大，下叶背段斑片影，双肺多发小结节

患者胸部CT主要表现为右肺下叶背段斑片影、纵隔淋巴结明显肿大及双肺多发的散在小结节，小结节分布以淋巴道为主。基于影像特征和发热的临床表现，初步的鉴别诊断思路围绕“合并肺部阴影的纵隔淋巴结肿大”展开，包括结节病、特殊感染（特别是结核）、恶性肿瘤（如淋巴瘤）。

入院后查血常规：WBC 9.03×10⁹/L，N 4.97×10⁹/L，L 1.93×10⁹/L，EO 1.53×10⁹/L，HGB 160g/L，PLT 381×10⁹/L。肝肾功能、凝血、HIV检测均正常。查炎症及感染指标CRP 21.1mg/L，ESR 12mm/h。T-SPOT.TB 阴性，G 试验、GM 试验阴性，隐球菌抗原阴性；免疫水平评估：免疫球蛋白正常，IgE 843 IU/ml，T细胞亚群CD4+1062/ul，CD8+1014/ul，B细胞正常。sACE阴性。

完善支气管镜检查：患者气管镜下各叶段粘膜未见异常，管腔通畅、未见新生物，于右下叶背段行支气管肺泡灌洗和TBLB。超声支气管镜探及4R、11R组淋巴结肿大，行EBUS-TBNA。淋巴结TBNA标本进行了细胞学快速现场评价（C-ROSE, Cytological Rapid on site evaluation，Diff染色，图3），发现肉芽肿病变；可见中性粒细胞，提示病变可能存在坏死；未见肿瘤细胞。

图3：纵隔、肺门淋巴结 TBNA 标本 ROSE 可见肉芽肿病变（感谢王小燕医师提供图片）

基于ROSE结果，鉴别诊断范围缩小到“肉芽肿相关疾病”，即结节病和特殊感染。患者肺内病灶过于局限，不甚符合结节病双侧对称的特点，结节病的肉芽肿较少出现坏死，且不能解释血嗜酸粒细胞增高和 IgE 升高，因此结节病的可能性较小。在特殊感染方面，患者发热、盗汗，病灶主要位于下叶背段，但结节多沿淋巴道分布，沿气道分布的结节或树芽征不明显，不甚符合浸润性肺结核病灶特点，且 T-SPOT.TB 阴性，考虑肺结核诊断尚不充分。除结核感染之外，真菌感染也常导致肉芽肿性病变。该患者免疫功能正常，G 试验、GM 试验、隐球菌抗原均为阴性。结合患者有亚利桑那州居留史，此地位于美国西南部，正是北美常见的地方性真菌病——球孢子菌病的流行地区。因此临床考虑存在球孢子菌肺炎可能。

球孢子菌病由粗球孢子菌感染导致，最常见的感染部位是肺，以急性、亚急性或慢性肉芽肿性反应为特征，伴有不同程度的纤维化。病变可能形成空洞。部分患者可有真菌致敏的临床表现，出现皮肤结节样红斑。血 EOS 增高也是流行地区患者诊断该病的线索。该患者来自流行地区、血 EOS 升高、肺内肉芽肿病变，高度怀疑球孢子菌病。

基于以上分析，将患者肺泡灌洗液（Balf）标本送检 mNGS 检测，并与微生物实验室进行了沟通。通过涂片革兰染色可发现球囊结构、内部充满小的孢子（图4），涂片形态符合球孢子菌表现。遗憾的是，痰真菌培养、BALF 真菌培养、BALF-mNGS 均无有价值发现，BALF-GM 阴性。TBLB 及 TBNA 标本组织病理均见上皮样肉芽肿，未见干酪样坏死，未见肿瘤细胞，但同样没有找到病原体结构，抗酸染色、银染、PAS 染色阴性。

图4 ：BALF涂片，革兰染色，可见球囊结构、内部充满小的孢子

综合患者临床、影像、微生物和病理结果，考虑该患者为球孢子菌病。除肺部外，未发现皮肤、中枢神经系统等其他部位受累证据。予氟康唑 400mg 口服，患者未再发热、盗汗症状消失，血 EOS 和 IgE 均明显下降。出院后继续口服氟康唑，1月后复查胸部CT（图5），右肺下叶背段病变明显吸收，双肺散在小结节吸收，纵隔淋巴结缩小，治疗有效，继续口服氟康唑治疗。

图5：氟康唑治疗1个月后复查胸部CT，病灶明显吸收

球孢子菌病是北美地区的地方性真菌病，2017年美国报告了14364例球孢子菌病，在流行地区是较为常见的真菌感染。而国内病例多为输入病例，较为少见，诊断意识相对不强。本例病例以发热为主要临床症状和肺内实变及纵隔淋巴结肿大的影像学表现为主要特征，经细胞学快速评价将诊断方向引导至肉芽肿相关的肺部疾病。结合患者特殊的旅居史，考虑到球孢子菌病的可能。虽然未能获得确诊性病原或病理依据，但微生物显微镜检技术发现了具有特殊形态的“囊内多个孢子”的结构，患者经治疗有效，符合球孢子菌肺炎诊断。在今天快速先进的检测技术横空出世的今天，细胞学、微生物学的显微镜检技术仍然发挥着重要作用。长久之道，建议最好与专业微生物学、细胞学同道勤沟通、多协作，密切交流快速镜检识图阅片，并做好严格生物安全防护措施，值得期待。