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WHO发布COVID-19临床管理指南(第二版) ——亮点解读
王一民/ 2020-03-15 13:05


鉴于目前COVID-19在全球进一步蔓延,世界卫生组织(WHO)于2020年3月13日更新发布针对疑似新冠病毒感染造成的严重急性呼吸道感染的临床管理指南,该文件是1月12日文件的第二次更新(1月28日曾针对重症病例进行更新)。本指南并非取代临床判断或专家意见,而是为加强临床患者管理,提供最新的指导建议,本文件提供的指导包括COVID-19分级诊疗、感染预防与控制(IPC)、激素使用、呼吸支持建议、抗病毒治疗、临床研究等。

值得注意的是,此次WHO指南更新过程中有以下亮点值得关注:

 1. 中日医院牵头的3项抗病毒药物临床试验设计思路被WHO针对COVID-19整体规范的蓝图所采纳。其中瑞德西韦被列为优先考虑的候选治疗药物进行临床研究。

2. 我国在新冠肺炎救治中积累的大量循证医学证据被WHO指南采纳,提示中国临床医生的临床与科研成果已经转化为国际指南的重要参考;

3. WHO指南高度采纳了我国新冠救治的临床经验,上述经验来自武汉同济医院、武汉金银潭医院、武汉肺科医院、中南医院、中日医院、广州呼吸健康研究院、复旦大学附属儿童医院、武汉儿童医院、同济医学院公卫学院、上海交通大学附属瑞金医院等多家国内医疗机构近期发表的高质量学术论著;

4.  WHO指南充分参考我国卫健委制定的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》,特别是疾病分级分类和临床救治方面的内容,提示我国的诊疗方案已经走向世界,作为其他国家防控新冠肺炎的经验支持。

本次WHO指南的内容包括:1. 背景;2. 筛查和分诊:早期识别COVID-19相关的SARI患者;3. 及时实施恰当的感染预防与控制措施(IPC);4. 采集临床样本进行实验室诊断;5. 轻症COVID-19患者的管理:对症治疗和监测;6. 重症COVID-19患者的管理:氧疗和监测;7. 重症COVID-19患者的管理:合并感染的治疗;8. 危重型COVID-19患者的管理:ARDS;9. 危重型COVID-19患者的管理:预防并发症;10. 危重型COVID-19患者的管理:脓毒症休克;11. COVID-19的辅助治疗:糖皮质激素;12. COVID-19孕妇的照护;13. COVID-19婴儿和母亲的照护:IPC和母乳喂养;14. COVID-19老年患者的照护;15. 临床研究和针对性抗COVID-19病毒治疗。

对比WHO指南与我国新冠肺炎诊疗方案,介绍更新要点如下:

更新1:更新采集临床标本用于实验室诊断的一些建议。

WHO指南建议收集上呼吸道标本(URT:鼻咽部和口咽部)进行SARS-CoV-2病毒RT-PCR检测,在临床仍然疑似新冠肺炎且上呼吸道标本检测阴性时,可采集下呼吸道标本(LRT:咳痰、气管吸出物或机械通气患者的支气管肺泡灌洗液)进行病毒核酸和细菌涂片及培养。

建议在确诊COVID-19的住院患者中,可以收集重复的URT和LRT样本以证明病毒清除。样本采集的频率取决于当地的疫情特征和资源情况。对于出院,对于临床康复的患者,建议采取2次阴性(至少间隔24小时以上)的标准。

【讨论1:如何面对1次鼻咽拭子核酸阴性】其实自新冠疫情暴发以来,临床时有“多阴一阳”现象出现,此次WHO指南强调当临床高度疑似诊断时,特别是重症病例,一次咽拭子核酸阴性并不能除外新冠肺炎诊断,有条件时可采集下呼吸道样本复测,下呼吸道样本比上呼吸道样本阳性率更高,并且病毒持续时间更长。我国诊疗方案建议多部位多种标本进行核酸检测,如鼻咽拭子、痰液/肺泡灌洗液、肛拭子、血液等,并增加血清特异性抗体作为诊断标准。针对新冠病毒,核酸检测的次数尚无绝对定论,需要根据结合临床表现和国家资源来判断。

【讨论2:采样时生物防护建议】关于采集下呼吸道标本是否会增加气溶胶暴露风险问题,WHO专家组讨论指出:使用适当的个人防护设备(PPE)采集样本(上呼吸道样本注意飞沫和接触预防措施;下呼吸道样本注意气溶胶预防措施)。当采集URT样本时,使用病毒拭子(无菌涤纶或人造丝,而不是棉绒拭子):及时送检;不要涂抹鼻孔或扁桃体采样。临床医生应避免诱导痰标本,因为可能增加气溶胶传播的风险。

【讨论3:除新冠病毒外其他呼吸道病原体是否检测?】WHO指南和我国诊疗方案均认同新冠病毒感染可能合并其他呼吸道病毒感染,因此,对非SARS-COV-2的阳性检测不能排除COVID-19。在这个阶段,需要对所有疑似病例进行详细的微生物学研究。建议有条件的地区可同时检测其他呼吸道病毒,例如流感、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、鼻病毒、腺病毒、肠病毒(例如EVD68)、人类偏肺病毒和地方性人类冠状病毒(即HKU1、OC43、NL63和229E)等。下呼吸道样本也可以检测细菌,包括嗜肺军团菌。在疟疾流行地区,应用有效的快速诊断试验(RDT)或血涂片检查发热患者是否存在疟疾或其他混合感染,并进行适当治疗。特别是当存在血小板减少时,也可能存在其他病毒与SARS-COV-2混合感染,如登革热等。

更新2:更新COVID-19临床分型定义,采纳我国指南建议。

首次将COVID-19按照轻型、重型、危重型来进行临床管理。

轻型:强调对症治疗和密切监测。WHO指南指出轻症患者不需要医院干预,但必须隔离以遏制病毒传播,具体决策取决于国家政策和医疗资源。轻症患者治疗以缓解症状,如退热治疗等。告知轻症患者哪些症状或体征属于病情复杂化或加重,如果出现他们应该通过国家转诊系统寻求紧急治疗。

【讨论1:轻症患者管理与国情特点有关】轻症患者管理因国家政策和资源而不同。我国采取“方舱医院”的管理策略,大大提高了轻症患者集中治疗效率,显著减少了社区传播;采取低成本、高效率的解决了普通医院收治的难度。

重型:氧疗、监测、合并感染的治疗。对SARI和呼吸窘迫、低氧血症的患者给予氧疗,目标SpO2≥94%;密切监测临床恶化指标,如快速进展呼吸衰竭和脓毒症,及时给予支持性治疗。需要了解患者基础合并症,以制定危重疾病的管理方案。在抗感染建议时基于经验的治疗应根据微生物学结果和临床判断逐渐降阶梯。

【讨论2:重型患者如何监测生命体征,需要检测哪些实验室检查】患有COVID-19的住院患者需要定期监测生命体征,并在可能的情况下利用医疗预警评分,以促进对病情恶化的患者的早期识别和上报治疗。患者入院时应进行血常规、生化检查及心电图检查,并根据临床情况监测并发症,如急性肝损伤、急性肾损伤、急性心脏损伤或休克。

我国第七版诊疗方案除分级诊疗外,还明确指出重型和危重型早期预警指标,中日医院周飞等报道外周血淋巴细胞进行性下降、炎症因子IL-6进行性升高、D-二聚体持续升高等均提示预后不良。

关于合并感染的抗菌药物使用建议,我国诊疗方案强调避免盲目联合或广谱,WHO指南建议根据病原学结果随时调整抗菌药物方案,及时降阶梯治疗。该建议有助于疫情期间抗菌药物科学管理策略实施。。

危重型强调ARDS管理、脓毒症休克管理

【讨论3:如何恰当处理并发症国内外在细节上有所差异】关于危重型患者ARDS管理策略WHO指南与我国诊疗方案类似,均推荐较低潮气量和较低的吸气压力,推荐俯卧位通气12-16小时,对无组织低灌注的患者采用保守的液体管理策略。WHO指南对于氧合指数<150mmHg的ARDS患者不常规推荐持续输注肌松药物,我国诊疗方案更加具体,因为临床观察较多患者存在人机不同步,所以建议及时使用肌松和镇静药物,但是强调避免长时间镇静,推荐早期唤醒患者,并进行康复治疗。

WHO指南特别强调避免断开患者与呼吸机的连接,因为断开会造成PEEP丧失和肺泡塌陷。同时指出在转运过程中,如需要断开呼吸机,应使用密闭吸痰管并夹紧气管插管。我国诊疗方案未描述转运过程中建议,此项目应可作为未来更新的细节。

关于ECMO使用,WHO指南指出在具备ECMO条件的医院,对于已经采用保护性通气,但是患者仍存在难治性低氧患者可酌情考虑。我国诊疗方案对难治性低氧血症患者采取补救性措施包括肺复张、俯卧位通气及ECMO措施。并指出ECMO指征:在FiO2>0.9时,氧合指数<80mmHg,持续3-4小时;气道平台压≥35cmH2O。但缺少高质量循证医学证据。

脓毒症休克的管理建议较上一版无原则性变化。需要强调早期识别,当疑似或确诊感染,除外低血容量不足的情况下,需要血管活性药物维持平均动脉压(MAP≥65mmHg)和血乳酸≥2mmol/L改善。强调处理包括液体复苏的重要性。液体复苏可能会导致容量超负荷,包括呼吸衰竭,特别是ARDS加重,如果对液体复苏无反应或出现容量超负荷体征(颈静脉怒张、肺部湿罗音、影像学显示肺水肿),则应减少或者停止过度输液。在关于休克的评估时,WHO多建议临床评估、血乳酸、影像学等无创监测。我国诊疗方案除上述监测外,建议必要时可进行超声心动、PiCCO监测等。需要充分权衡床旁动态有创监测的必要性。

对于危重症并发症的预防与上一版指南类似,我国诊疗方案未做单独描述。如降低VTE风险,对于无禁忌证的成人患者可使用低分子肝素或普通肝素预防抗凝,有禁忌证的患者应使用机械预防。建议我国诊疗方案再做更新,应针对该部分内容进行描述,特别是凝血功能监测与抗凝药物选择。

更新3:首次在指南中提及激素的使用问题;

WHO指南强调在临床试验之外,不要常规给予全身性糖皮质激素治疗病毒性肺炎。

【讨论:为什么WHO不推荐全身应用糖皮质激素?】WHO指南建议来自于以下证据:

一项对SARS患者使用皮质类固醇激素的回顾性研究未见生存益处,且可能出现以下危害(缺血性坏死、精神异常、糖尿病和病毒清除延迟)。对流感观察性研究的系统回顾发现,使用糖皮质激素的死亡率和继发性感染的风险更高;最近一项对接受激素治疗的MERS患者研究发现激素对死亡率没有影响,但延迟了MERS-CoV的排毒时间。考虑到缺乏有效性和可能的危害,应避免常规使用激素。此外激素还容易带来皮质醇功能减退的影响,如低钾血症、高血糖等,所以除非是出于个体化原因,如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)加重,感染性休克等,不常规推荐激素使用。之所以不做常规推荐是因为缺少高质量循证医学证据,特别是RCT证据证明激素使用能够改善预后。

我国诊疗方案自第一版开始就描述了激素使用的建议:对于氧合指标进行性恶化,影像学进展迅速。机体炎症反应过度激活状态的患者,酌情短期(3-5日)使用糖皮质激素,建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2mg/kg/日。具体使用建议细节可参考在中华结核和呼吸杂志发表《新冠病毒肺炎糖皮质激素使用的建议》,特别是使用激素是需要充分评估宿主病毒载量、宿主细胞免疫和体液免疫状态、宿主基础疾病控制情况等。

更新4:突出了对孕妇和儿童COVID-19患者的关注。

疑似、确诊COVID-19母亲所生的患儿应根据标准婴儿喂养指南进行喂养,同时进行预防措施。目前未报告母婴垂直传播证据,6例COVID-19确诊母亲的羊水和剖腹产新生儿脐带血和咽拭子PCR阴性,首次泌乳后的乳汁样本也是阴性。

与其他COVID-19病例一样,正在哺乳或实施皮肤接触母亲护理的,有症状的母亲应佩戴医用外科口罩,接触儿童前后注意手卫生,并对有症状母亲接触过的表面进行常规清洁和消毒。

无论孕产妇、婴幼儿是否疑似或确诊COVID-19,都应向所有孕妇和婴幼儿的母亲提供母乳喂养的咨询、基本心理社会支持和实际喂养支持。

确诊COVID-19的母亲,无法照顾婴儿或者无法继续直接哺乳,应鼓励和支持母亲挤奶,并安全地在IPC防护下,向婴儿提供母乳。

【讨论:我国诊疗方案需要补充特殊人群管理建议】我国诊疗方案在第七版中增加了儿童重型、危重型,临床预警指标等诊疗建议,关于妊娠、剖腹产围手术期管理、孕期心理调查等专家建议可参考在中华妇产科杂志近期发表的《新型冠状病毒肺炎孕产妇分娩期管理建议》、《疑似或确诊新型冠状病毒感染孕妇剖宫产术的围手术期管理建议》等文章。

更新5:老年COVID-19患者的医疗照护;

中日医院周飞等报道,高龄、糖尿病和高血压等合并症是COVID-19患者死亡的危险因素。因此,老年人死亡的风险最高,也是最脆弱的人群之一。要认识到,老年人与其他人有同样的权利接受高质量的医疗照护,包括重症监护的权利。请参阅老年人综合护理(ICOPE)(https://www.who.int/ageing/publications/icope-handbook/en/).指南。

WHO建议对于可能患有或怀疑患有COVID-19的老年人,提供以人为中心的评估,不仅包括常规的病史采集,还包括对详细了解患者的生活、价值观、优先事项和健康管理偏好。

确保医生、护士、药剂师和其他卫生保健专业人员在决策过程中进行多学科协作,以解决多发病和功能衰退问题。

对于那些正在接受COVID-19治疗的患者,建议及早发现不合适的药物处方,以防止药物不良事件和药物相互作用。

在老年COVID-19患者的整个管理过程中,应当让老人照顾者和家庭成员共同参与决策和目标设定。

【讨论:老年新冠患者管理难度大,需要兼顾合并症】目前观察显示新冠肺炎老年人重症比例高,病死率高,而且随着年龄的增长,老年患者生理变化导致内在能力下降,如营养不良、认知功能减退、抑郁症状等,所以除新冠肺炎治疗外,还要关注老人综合治疗。此外目前针对性抗病毒药物比较有限,且不良反应较多,与很多药物可能存在药物相关作用,所以要注重这些问题带给老人的服药风险,需要充分了解新药的特点。

更新6:倡导规范进行临床研究,提高COVID-19的认识。

1.    WHO建议收集所有住院患者的标准化临床数据,以提高对疾病自然病史的认识。

2.    研究中的抗COVID-19治疗药物只能用于批准的随机对照试验。

【讨论:随着对新冠相关疾病认识提高,我国临床研究设计也需要统筹规划】为了更好地认识疾病,需要在全球的数据平台分享更多的临床资料,数据库可参考ISARIC的病例采集系统(https://isaric.tghn.org/protocols/severe-acute-respiratory-infection-data-tools/)进行录入。

有关治疗的临床研究目前WHO进行了优先级推荐,可参考WHO研发蓝图(https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/)。临床RCT研究方案设计可参考新型冠状病毒病住院患者的疗效和安全性设计(COVID-19)(https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/multicenter-adaptive-RCT-of-investigational-therapeutics-for-COVID-19.pdf?ua=1)

我国如开展相应针对COVID-19的临床研究,可参考上述建议。

WHO指南更新为全球应对COVID-19提供了重要的指导建议,但各国因国情不同,疾病防控诊治能力不同,此次指南引用数篇国内学者发表的高质量学术论著,证明我国除新冠防控给予世界经验外,在临床诊疗上也做出了重要贡献,遗憾的是关于新冠肺炎抗病毒药物仍缺少证据,因此期待更多有价值的治疗干预性临床试验结果的公布,如洛匹那韦/利托那韦、瑞德西韦、恢复期血浆都是值得全球关注的治疗方案。